[發明專利]一種高純度頭孢唑肟鈉的制備方法

有效

• 申請號: 201210292024.X
• 申請日: 2012-08-16
• 公開（公告）號: CN102796116A
• 公開（公告）日: 2012-11-28
• 發明（設計）人: 陳洋洋;陳學文
• 申請（專利權）人: 蘇州二葉制藥有限公司
• 主分類號: C07D501/20
• 分類號: C07D501/20;C07D501/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種高純度頭孢唑肟鈉的制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

頭孢唑肟鈉最早由日本藤澤藥品工業株式會社研制開發，并于1982年首先在日本上市，其英文名為：Ceftizoxime，分子式為：C13H13N5O5S2，化學名稱為：(6r,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞氨基乙酰胺基]-8-氧代-5-硫雜-1-氨雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽，結構式為：

頭孢唑肟鈉屬于第三代頭孢菌素，具有廣譜抗菌作用，對多種革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌產生的廣譜β-內酰胺酶（包括青霉素酶和頭孢菌素酶）穩定。頭孢唑肟鈉對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌有強大抗菌作用，對流感嗜血桿菌和淋病奈瑟球菌有良好抗菌作用。頭孢唑肟鈉通過抑制細菌細胞壁粘肽的生物合成而達到滅菌作用。目前，頭孢唑肟鈉在臨床上主要用于治療敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血癥、皮膚軟組織感染、骨和關節感染、肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致腦膜炎和單純性淋病等疾病，對創傷和燒傷等疾病也有非常好的治療效果。

關于頭孢唑肟鈉的合成方法，美國專利US4427674中公開了兩條路線，一條是以7-苯乙酰氨基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯為原料，在C7位側鏈引入2-順-甲氧亞氨基-2-(2-甲酰氨基)噻唑乙酸，之后脫去C4引入側鏈的保護基團，得到頭孢唑肟鈉；另一條是以7-氨基-3-去甲基-3-頭孢烷酸（7-ANCA）為原料與氨噻肟乙酸直接縮合得頭孢唑肟鈉，此路線副反應較多，所得產物需經柱層析純化。

張鳳霞等人對上述第2條路線進行了改進（參見“頭孢唑肟鈉的合成”，張鳳霞等，廣東藥學院學報，第23卷第3期，2007），以7-ANCA為原料，與2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞胺乙酰苯并噻唑硫酯（AE-活性酯）縮合制得頭孢唑肟酸，再與成鹽劑反應得到頭孢唑肟鈉。該方法采用活性酯法，工藝簡單，反應條件溫和，所得產物雜質少，產率高，且采用異酸鈉乙醇溶液為成鹽劑，有利用工業化生產。

注射用頭孢唑肟鈉粉針劑已廣泛用于臨床，是目前應用最廣泛的抗生素藥物，其制劑都是由頭孢唑肟鈉原料無菌分裝制得。然而大多數頭孢唑肟鈉原料存在純度不高，溶解后澄明度差、水溶液中穩定性差，副作用較大的問題。因而影響了頭孢唑肟鈉臨床上的使用。

由于頭孢唑肟鈉存放不當或存放時間過長，導致藥物活性成分含量降低，色澤加強，有關物質含量升高。還有在某些情況下，由于生產工藝控制不當，導致藥物純度不符合要求。因此有必要對不合格的產品進一步進行純化，以高產率提供高純度的頭孢唑肟鈉。

發明內容

為了克服上述現有技術的缺陷，本發明提供了一種高純度頭孢唑肟鈉的制備方法。按照本發明的方法得到的產品純度顯著提高，產品穩定性顯著提高。

為實現上述發明目的，本發明提供如下技術方案：

本發明提供了一種高純度頭孢唑肟鈉的制備方法，其包括如下步驟：

（1）用強酸性離子交換樹脂對頭孢唑肟鈉進行吸附，然后洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，得到頭孢唑肟酸；

（2）用堿性鈉鹽水溶液進行中和，過濾除去不溶物，獲得頭孢唑肟鈉水溶液；

（3）向水溶液中加入適量乙醇，控制溫度進行重結晶，得到高純度的頭孢唑肟鈉。

根據本發明，步驟（1）中可以使用常見的強酸性離子交換樹脂，例如D001型強酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂，GB/T13659-2008?001X7強酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂等。上述這些陽離子交換樹脂都是商品化產品，也可以使用其他商品名稱的大孔型強酸性離子交換樹脂。

根據本發明，步驟（1）中頭孢唑肟鈉與酸性離子交換樹脂吸附、交換后，洗脫用的酸溶液可以說任意濃度的鹽酸或硫酸溶液，優選鹽酸溶液的濃度是10-20%，優選硫酸溶液的濃度是40-50%。

根據本發明，步驟（2）中采用的堿性鈉鹽優選碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉中的一種或多種，優選碳酸鈉。

根據本發明，步驟（2）中的pH值調節至6-8，優選6.5-7.5.

根據本發明，步驟（2）中過濾的溫度為40-80度，優選50-70度。

根據本發明，步驟（3）中乙醇是無水乙醇。

根據本發明，步驟（3）中乙醇的加入量是水溶液體積的50-150%，優選120%。

根據本發明，步驟（3）中重結晶的溫度是10-80度，先將醇水溶液加熱至80度，再降溫至10度。