[發(fā)明專利]他唑巴坦氨芐青霉素酰胺復(fù)合物及其制備方法與應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210290944.8
• 申請(qǐng)日: 2012-08-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102796125A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-11-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王建華;王曉中;林渝寧;陳誠(chéng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 重慶市畜牧科學(xué)院
• 主分類號(hào): C07D519/06
• 分類號(hào): C07D519/06;A61P31/04
• 代理公司: 重慶大學(xué)專利中心 50201
• 代理人: 唐開(kāi)平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，特別涉及一種修飾性氨芐青霉素復(fù)合物、制備方法以及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

氨芐青霉素（Ampicillin，Ⅲ），化學(xué)名稱為D(-)6-(α-氨基-苯乙酰胺)青霉烷酸，白色微晶性粉末，其無(wú)水化合物熔點(diǎn)199～202℃（分解），旋光度+287.9°（水），微溶于水，幾乎不溶于乙醇、乙醚和氯仿。為廣譜半合成青霉素，毒性極低。抗菌譜與青霉素相似，對(duì)青霉素敏感的細(xì)菌效力較低，對(duì)草綠色鏈球菌的抗菌作用與青霉素相仿或略強(qiáng)。對(duì)白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌和放線菌其效能基本和青霉素相同。對(duì)腸球菌及李斯特菌的作用則優(yōu)于芐青霉素。對(duì)耐藥葡萄球菌及其它能產(chǎn)生青霉素酶的細(xì)菌均無(wú)抗菌作用。對(duì)革蘭陰性菌有效，但易產(chǎn)生耐藥性。主要用于敏感菌所致的泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道、腸道感染以及腦膜炎、心內(nèi)膜炎等。

他唑巴坦（Tazobactam，Ⅱ），化學(xué)名稱為2α-甲基-2β-(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基青霉烷砜-3α-羧酸，白色或類白色粉末，無(wú)臭，味微苦。本品在二甲基甲酰胺中極易溶解，在甲醇、丙酮、乙醇中溶解，在水中微溶。他唑巴坦是強(qiáng)力、廣譜的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，其抑酶譜的廣度和抑酶作用的強(qiáng)度均優(yōu)于克拉維酸和舒巴坦鈉，抑制青霉素酶和頭孢菌素酶比舒巴坦強(qiáng)10倍。與氨芐青霉素或哌拉西林或頭孢哌酮等制成復(fù)方制劑后，因他唑巴坦可保護(hù)氨芐青霉素或哌拉西林或頭孢哌酮等不被β-內(nèi)酰胺酶滅活，可大大地提高它們的抗菌作用和對(duì)酶的穩(wěn)定性，增強(qiáng)藥效及延長(zhǎng)作用時(shí)間。

在有機(jī)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾中，成鹽、成酯和酰胺的修飾是一類常用的方法。這類方法利用具有協(xié)同性功能的兩種不同藥物分子，通過(guò)使用這些方法修飾后，將兩種藥物的結(jié)構(gòu)拼合在一個(gè)分子內(nèi)，或?qū)烧叩乃幮Щ鶊F(tuán)兼容在一個(gè)分子中，是目前藥物工作者研究興趣之一。部分修飾后藥物在某種程度上，可以強(qiáng)化藥理作用，減小各自相應(yīng)的毒副作用；或使兩者取長(zhǎng)補(bǔ)短，發(fā)揮各自的藥理活性，協(xié)同地完成治療過(guò)程；且修飾后更便于拓展制劑制備和給藥途徑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題就是提供一種他唑巴坦氨芐青霉素酰胺復(fù)合物，并提供該他唑巴坦氨芐青霉素酰胺復(fù)合物的制備方法，還提供該他唑巴坦氨芐青霉素酰胺復(fù)合物的應(yīng)用，能治療豬急性細(xì)菌性感染所引起的疾病。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

本發(fā)明的他唑巴坦氨芐青霉素酰胺復(fù)合物的結(jié)構(gòu)式（Ⅰ）為：

上述他唑巴坦氨芐青霉素酰胺復(fù)合物的合成反應(yīng)式如下：

上式中，分子結(jié)構(gòu)式（Ⅱ）為他唑巴坦，分子結(jié)構(gòu)式（Ⅲ）為氨芐青霉素三水酸。

本發(fā)明的他唑巴坦氨芐青霉素酰胺復(fù)合物的制備方法包括以下步驟：

（1）在溶劑中，加入氨芐青霉素三水酸（Ⅲ）的1-2倍摩爾量的他唑巴坦（Ⅱ）、2-3倍摩爾量的N-羥基琥珀酰亞胺（NHS）、2-5倍摩爾量的二環(huán)己基碳二亞胺（DCC），充氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌下分批加入氨芐青霉素三水酸（Ⅲ）進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)畢攪拌下將反應(yīng)物慢慢倒入冰水中，析晶，抽濾，濾餅依次用冷水和冷無(wú)水乙醇洗滌，抽干，減壓干燥，得白色粉末狀固體（Ⅰ）粗品；

（2）粗品于攪拌下分批加至無(wú)水乙醇中，全部溶解后水浴冷卻至室溫，析出針狀晶體，再用冰鹽浴冷卻，保溫，抽濾，濾餅用少量冷無(wú)水乙醇洗滌，抽干后，減壓干燥，得他唑巴坦氨芐青霉素酰胺復(fù)合物（Ⅰ）成品。

步驟（1）中的溶劑為乙酸乙酯、四氫呋喃、二氧六環(huán)或其中兩種溶劑的混合。

步驟（1）中的反應(yīng)溫度為5℃至30℃，反應(yīng)時(shí)間為5至24小時(shí)。

步驟（2）中的無(wú)水乙醇溫度為50℃至80℃。

步驟（2）中的冰鹽浴冷卻溫度為0℃至零下15℃，保溫時(shí)間為1至3小時(shí)。

本發(fā)明的他唑巴坦氨芐青霉素酰胺復(fù)合物在治療豬急性細(xì)菌性感染藥物的應(yīng)用。

本發(fā)明的有益效果是：（Ⅰ）式所示的他唑巴坦氨芐青霉素酰胺復(fù)合物能治療豬急性細(xì)菌性感染，有較好的應(yīng)用前景。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明的構(gòu)思是：在環(huán)己基炭酰二亞酰胺（DCC）和N-羥基琥珀酰亞胺（NHS）存在的條件下，他唑巴坦與氨芐青霉素三水酸進(jìn)行酰化反應(yīng)，得到他唑巴坦氨芐青霉素酰胺復(fù)合物。

下面結(jié)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明：