[發(fā)明專利]一種具有光學(xué)活性的環(huán)丙烷酰阱化合物、其制備和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210288785.8
• 申請日: 2012-08-14
• 公開（公告）號: CN103588674A
• 公開（公告）日: 2014-02-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 江華;袁哲東;朱雪焱;王胡博
• 申請（專利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院;中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院
• 主分類號: C07C243/36
• 分類號: C07C243/36;C07C241/04;C07C247/22
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所 11256
• 代理人: 陳長會;謝燕軍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種具有光學(xué)活性的環(huán)丙烷酰阱化合物及其制備方法。更具體的，本發(fā)明涉及適用于制備藥物產(chǎn)品、特別是合成替卡格雷的重要中間體的化合物，其制備方法和其用于制備替卡格雷中間體的應(yīng)用。?

背景技術(shù)

血栓形成，即局部血液凝塊形成，是導(dǎo)致心肌梗死和中風(fēng)等動(dòng)脈疾病以及靜脈血栓栓塞性疾病(包括深部靜脈血栓形成和肺栓塞)發(fā)生和患者死亡的主要原因。目前，臨床上用于抗血栓的藥物主要有抗凝血藥、抗血小板藥和溶栓藥。常用的抗血小板藥有：環(huán)氧化酶抑制劑、ADP(P2Y12)受體拮抗劑、GP?II?b/IIIa受體拮抗劑等。?

全球第二大暢銷藥氯吡格雷(Clopidogrel)為不可逆的噻吩并吡啶ADP(P2Y12)受體拮抗劑，非競爭選擇性地與血小板膜表面ADP受體結(jié)合，使與ADP受體相偶聯(lián)的血小板糖蛋白GP?II?b/IIIa受體的纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)不能暴露，使纖維蛋白原無法與該受體結(jié)合，從而抑制血小板相互聚集。?

而替卡格雷(Ticagrelor)能可逆性地作用于血管平滑肌細(xì)胞上的ADP(P2Y12)受體，不需要代謝激活，能更有效且更能完全作用于血小板受體，口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的癥狀，在降低急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的中風(fēng)和心臟病風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于氯吡格雷。?

替卡格雷由阿斯利康公司研發(fā)，已經(jīng)在加拿大、歐洲及其他一些國家地區(qū)批準(zhǔn)上市，2011年7月也得到美國FDA的批準(zhǔn)用于減少急性冠脈綜合征患者的血栓形成。?

替卡格雷的化學(xué)名：(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙氨基]-5-(巰丙基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷-1，2-二醇((1S，2S，3R，5S)-3-[7-[[(1R，2S)-2-(3，4-Difluorophenyl)cyclo-?propyl]amino]-5-(propyl-thio)-3H-1，2，3-triazolo[4，5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)-1，2-cyclopentanediol)。?

分子式：C₂₃H₂₈F₂N₆O₄S；相對分子質(zhì)量：522.574；?

結(jié)構(gòu)如下：?

專利US6525060和US2003148888報(bào)道了抗血栓藥替卡格雷的主要合成路線，如下式所示：?

該路線經(jīng)中間體(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙烷甲酰疊氮(2)制備替卡格雷。?

該路線以(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙烷羧酸為原料，首先生成酰?氯之后再和NaN₃反應(yīng)成化合物(2)。但NaN₃是劇毒試劑且易爆，在生產(chǎn)中存在著很大的安全隱患。?

考慮到式(2)化合物的合成需要用到NaN₃，需要開發(fā)新的安全高效地制備式(2)化合物的方法。?

發(fā)明內(nèi)容

為解決現(xiàn)有技術(shù)的上述問題，本發(fā)明提供一種新的具有光學(xué)活性的環(huán)丙烷酰阱化合物(1)，由所述具有光學(xué)活性的環(huán)丙烷酰阱化合物(1)能簡便、高效并低毒地制備式(2)化合物，后者是制備替卡格雷的重要中間體。?

因此，第一方面，本發(fā)明提供一種新的式(1)化合物：?

該式(1)化合物命名為(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙基甲酰阱。?

第二方面，本發(fā)明提供制備上述式(1)化合物的方法，所述方法包括在有機(jī)溶劑中使(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙基甲酸乙酯(4)與水合阱水溶液回流反應(yīng)的步驟。該方法收率較高，所用試劑廉價(jià)易得，操作簡單，反應(yīng)條件溫和。?

根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，所述有機(jī)溶劑選自醇類溶劑；所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇，優(yōu)選乙醇。?

根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，相對于所述(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙基甲酸乙酯，所述水合肼為10-50摩爾當(dāng)量，優(yōu)選46當(dāng)量。?

根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，所述水合肼水溶液的濃度為40％-85wt％，優(yōu)選85wt％。?

上述方法的反應(yīng)式如下：?

本發(fā)明公開的式(1)化合物能用于合成替卡格雷的重要中間體。?