[發明專利]一種倍他米松或潑尼松龍中間體的合成方法

無效

• 申請號: 201210286894.6
• 申請日: 2012-08-13
• 公開（公告）號: CN103588842A
• 公開（公告）日: 2014-02-19
• 發明（設計）人: 李曉龍;柏挺;田旭彪;吳慶安;周福群;周秋火
• 申請（專利權）人: 上海新華聯制藥有限公司
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00
• 代理公司: 上海華工專利事務所 31104
• 代理人: 應云平

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種倍他米松或潑尼松龍中間體的合成方法。

背景技術

11β,17α-羥基-1,4-烯孕甾-3,20-二酮-21-乙酸酯（i）屬于醫藥中間體，可以用來制備潑尼松龍、倍他米松及其衍生物，其合成的起始原料為11α-羥基-1,4-二烯-16,17-環氧黃體酮（ii），又稱作霉菌脫氫物，工業化生產比較多，原料來源廣。目前生產11β-羥基的方法有3種：（1）生物發酵法，利用能直接氧化生成11β-羥基的菌種一步法生產。目前該法較為先進，收率高，缺點在于菌種選育麻煩，不易得到。（2）用11-羰基還原為11β-羥基，該法出現比較早，但需要先保護3,20-二羰基，還原為11β-羥基后，再脫去保護基，收率不高。（3）用9（11）-烯的溴羥加成，再還原脫去9α-溴得到11β-羥基，該法收率也較高，但是反應中需要用到鉻的化合物或其他金屬，對環境污染嚴重。

發明內容

本發明的目的在于提供一種11β,17α-羥基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮-21-乙酸酯的合成方法。

本發明采用11α-羥基-1,4-二烯-16,17-環氧黃體酮（ii）作為起始原料，與對甲苯磺酸甲酯，在偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦催化下，經過Mitunobu反應（光延反應）反轉，得到11β-對甲苯磺酰基-16,17-環氧-1,4-二烯黃體酮（iii），即11β-羥基保護物，再在HBr存在下脫去保護基，同時16,17-環氧加成得到11β,17α-羥基-16β-溴-1,4-二烯黃體酮（iv），經過3步合成11β,17α-羥基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮（v），上碘得到11β,17α-二羥基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮-21-碘（vi），然后與乙酸鉀置換得到11β,17α-二羥基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮-21-乙酸酯（i）。反應方程式如圖1所示。本發明提供了一種利用化學轉位的方法合成11β-羥基，以克服現有技術中所存在的缺陷。

本發明的11β,17α-羥基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮-21-乙酸酯的合成方法包括如下步驟：

（a）、11α-羥基-1,4-二烯-16,17-環氧黃體酮與對甲苯磺酸甲酯在有機溶劑和催化劑存在的條件下，經過Mitunobu反應反轉，得到11β-對甲苯磺酰基-16,17-環氧-1,4-烯黃體酮；

（b）、所述11β-對甲苯磺酰基-16,17-環氧-1,4-二烯黃體酮在溴化氫和乙酸存在的條件下反應生成11β,17α-二羥基-16β-溴-1,4-二烯黃體酮；

（c）、所述11β,17α-二羥基-16β-溴-1,4-二烯黃體酮在催化劑和還原劑存在的條件下反應生成11β,17α-二羥基-1,4-烯孕甾-3,20-二酮；

（d）、所述11β,17α-二羥基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮在有機溶劑中與碘反應得到11β,17α-二羥基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮-21-碘；

（e）、所述11β,17α-二羥基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮-21-碘在有機溶劑中與醋酸鉀反應得到11β,17α-羥基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮-21-乙酸酯。

根據本發明，所述步驟（a）中所述有機溶劑選自：四氫呋喃或甲苯。

根據本發明，所述步驟（a）中所述催化劑選自：偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦或偶氮二甲酸二丙酯和三苯基膦。

根據本發明，所述步驟（b）中所述氫溴酸為48%（w/w）的氫溴酸水溶液。

根據本發明，所述步驟（b）的反應溫度為20-25℃。

根據本發明，所述步驟（c）中所述催化劑為鎳。

根據本發明，所述步驟（c）中所述還原劑為氫氣。

根據本發明，所述步驟（d）中所述有機溶劑為甲醇。

根據本發明，所述步驟（d）中所述反應的反應溫度為15-20℃。

根據本發明，所述步驟（e）中所述有機溶劑為丙酮。

根據本發明，所述步驟（e）中所述反應的反應溫度為55-60℃。

本發明具有如下有益效果：

1、可避免重復，繁瑣的菌種選育工作；

2、不需要先保護3,20-二羰基，操作簡單，收率達75%；

3、不需要含鉻或其他重金屬的化合物，環境污染小。

本發明所公開的技術方案無論是從技術上還是從環境保護上，都具有良好的工業應用前景。

附圖說明

圖1為本發明的反應方程式。

具體實施方式