[發明專利]甲氧沙林注射液及其制備方法

有效

• 申請號: 201210285037.4
• 申請日: 2012-08-10
• 公開（公告）號: CN102764437A
• 公開（公告）日: 2012-11-07
• 發明（設計）人: 陳學峰
• 申請（專利權）人: 國藥集團國瑞藥業有限公司
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K31/37;A61K47/10;A61P17/00;A61P17/06;A61P35/00;A61P35/02;A61P37/02
• 代理公司: 北京雙收知識產權代理有限公司 11241
• 代理人: 王菊珍

技術領域

本發明涉及一種甲氧沙林原料藥的臨床應用劑型。

背景技術

甲氧沙林為光敏活性藥物，英文名稱：Methoxsalen，其化學名稱為：9-甲氧基-7氫-呋喃駢（3.2-g）（1）苯駢吡喃-7-酮。

化學結構式：

分子式：C₁₂H₈O₄

分子量：216.19

本品為光敏劑，配合日曬或黑光照射，可以提高酪氨酸酶活性，促進表皮黑色素形成，促使毛囊中的黑色素細胞向表皮移動，從而使皮膚上出現色素沉著，用于治療白癜風。本品還有抗表皮增殖作用，可抑制牛皮癬（銀屑病）等癥的表皮細胞增生，使皮損消退。近年來,本品還用于惡性淋巴瘤、白血病和抗排異反應的治療。

本品小白鼠口服LD₅₀為394.9mg/kg±38.5mg/kg。在臨床應用中劑量一般按0.5mg/kg或0.6mg/kg計算，是小白鼠口服LD₅₀的1/790或1/660。臨床用藥后反復進行肝腎功能和血尿常規檢查，無異常發現。

本品口服約95%從胃腸道吸收，與血漿蛋白結合，與表皮細胞有較強的結合力。藥物在肝臟代謝，24小時內95%的代謝物從腎臟排除。

目前有甲氧沙林片劑及甲氧沙林外用溶液劑。

全身性或彌散性患者除用藥方法同上外，需在醫生指導下用黑光機照射治療。

局限性白癜風或初起的白癜風患者患處涂擦藥液后，應照射紫外線。

不良反應：配合長波紫外線照射后常見的不良反應是紅斑，常在照射24~28小時出現；皮膚色素沉著，瘙癢。若照射劑量過大或時間過長，照射部位皮膚上可出現紅腫，、水皰、疼痛、脫屑，如有紅腫、水皰等可暫時停用，待恢復后再用。

靜脈給藥用法用量：分離外周血白細胞，再按照分離的外周血白細胞量，加入340ng/mL的甲氧沙林溶液,1.5J/m3UV照射，回輸，或者，按照同計量，UV照射后，直接給藥，每日一次，共兩次，每4周重復，一般需要6-8月一個療程。

申請號為201010538129.X題為“一種甲氧沙林的合成工藝”的發明申請中公布了一種甲氧沙林的合成工藝，本工藝以連苯三酚為起始原料，經過六步反應制得甲氧沙林，總收率29％。本合成路線短、方法簡單、原料易得、適合工業化生產。

申請號為200410055335.X題為“甲氧沙林滴丸及其制備方法”的發明申請中公布了應用超微粉碎和滴丸劑生產工藝技術制成的甲氧沙林滴丸，可以達到提高崩解溶散速度、溶出速率和溶出度，起效迅速，提高藥物穩定性，減少輔料用量，降低生產成本，方便攜帶和服用的目的。它既可以含服也可以吞服，依從性好，特別適合于兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用。

隨著甲氧沙林新用途的不斷發現和臨床應用范圍的擴大，在一些腫瘤等疾病的臨床治療當中需要將甲氧沙林直接輸入患者體內，這就要求開發可以直接用于體內的無菌液體制劑，即甲氧沙林注射液，或稱為甲氧沙林無菌溶液。

發明內容

本發明所解決的技術問題是提供一種新型的甲氧沙林注射液，該劑型中，甲氧沙林溶解良好，儲存期內各項質量指標穩定。

一種甲氧沙林注射液，是將甲氧沙林原料藥用有機溶劑溶解，再加入丙二醇，接著加入等滲調節劑調節注射液等滲，最后加入緩沖液體系調節注射液的pH值到3.6-6.0；所述緩沖液體系為醋酸鈉和冰醋酸緩沖液體系、或檸檬酸鈉和檸檬酸緩沖液體系、或磷酸氫二鈉和檸檬酸緩沖液體系。

甲氧沙林由于自身的結構特點，1、在水中不溶，在沸水、乙醇或乙醚中微溶，在氯仿中易溶，這就使得甲氧沙林外用溶液必須使用高濃度乙醇（50%~70%以上的乙醇）等有機溶劑作為溶劑才能溶解制成0.1%~1%的甲氧沙林溶液，而制成水溶液極為困難。2、分子中的內酯結構容易水解，因此在水溶液中不穩定，隨著儲存期延長，有關物質大量增加。

本發明發現，在甲氧沙林注射液中加入丙二醇，除了常規的增加甲氧沙林溶解性之外，更重要的是丙二醇和水的混合溶液能延緩甲氧沙林的水解，增加其穩定性。