[發明專利]一種新型鉑類脂質體制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201210281809.7
• 申請日: 2012-08-09
• 公開（公告）號: CN103570766A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發明（設計）人: 周小菊;趙孝斌;羅伯特·李
• 申請（專利權）人: 武漢華耀生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;C07F19/00;C07J9/00;A61K9/127;A61K31/282;A61K31/685;A61K31/575;A61P35/00
• 代理公司: 浙江杭州金通專利事務所有限公司 33100
• 代理人: 徐飛虎;徐關壽

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及新型鉑類脂質體制備方法及其制劑。

背景技術

順鉑（Cisplatin，DDP）為重金屬鉑的絡合物，在中心原子鉑的四周有2個氯原子，和2個氨分子，具有雙官能團烷化劑的性質，其化學結構如下所示：

在人體內，氯可被水解下來，形成活潑的帶正電的水化分子，然后與核酸和蛋白質反應，引起DNA鏈間或鏈內交聯，或形成DNA與蛋白質的交聯，從而抑制DNA復制和轉錄，導致DNA斷裂和誤碼，抑制細胞有絲分裂，且作用較強而持久。順鉑抗癌譜較廣，為細胞周期非特異性藥物，靜注后迅速分布到各臟器組織，在肝、腎、腸和睪丸等組織結合較多，很少進入腦脊液。順鉑于1mg/L濃度時，即可明顯抑制多種人體及動物腫瘤株的生長，臨床常用劑量，血清中即可達可到此濃度。順鉑口服給藥無效，因此，臨床上采用靜脈注射給藥。

順鉑是臨床上最常用的藥物之一，對于人體睪丸癌、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤、卵巢癌、肺癌及膀胱癌等有較好的療效，對食管癌、乳腺癌等亦有一定療效。由于順鉑是一種細胞毒性藥物，它在殺傷腫瘤細胞同時對人體正常細胞也造成很大傷害，毒性反應主要包括腎毒性、消化道毒性、骨髓抑制、神經毒性和耳毒性等，反應嚴重時導致中斷治療。

為了降低順鉑的毒副作用，各國藥學研究者努力研制鉑類化合物，在過去的10年里，對鉑類藥物研發已轉向于藥物靶向輸送方面的研究。將鉑類藥物制成靶向制劑，提高藥物在靶部位的濃度，降低血液及其他組織中藥物的濃度，不僅可提高療效，還可降低其全身毒副作用。脂質體具有類細胞結構，毒性低，無免疫原性，并具有被動靶向性，特別適合于作為抗癌化療藥物的靶向給藥。將順鉑開發為脂質體制劑，具有廣闊的應用前景，近幾十年來一直是醫藥工作者關注的焦點。自20世紀80年代初，國外已進行了其脂質體研究，動物實驗證實，順鉑脂質體制劑能夠提高抗腫瘤作用，并顯著降低其毒副作用，并且有1期臨床試驗表明，順鉑脂質體可提高療效，降低毒性作用【張覃林.抗腫瘤藥物的藥理與臨床應用[M]，長沙：湖南醫科大學出版社，1999：287.】。但目前研發的鉑類藥物脂質體均不是很理想，主要存在包封率低，藥物易泄露，以及部分順鉑包裹在脂質體內失活等問題【Meric,Rixe,Khayat.Metastatic?malignant?melanoma.Drugs?Today(Barc),2003,39(S-C):17.】。因此，提高順鉑脂質體的穩定性及包封率成為實現順鉑脂質體應用于臨床的關鍵。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種新型的鉑類化合物，其具有如式（I）所示的結構：

其中R1或R2基團可相同或不同，獨立選自如下的基團：

CH₃(CH₂)_mCH₂—、CH₃(CH₂)_nCH=CHCH₂CH=CH(CH₂)_p—、CH₃(CH₂)_xCH=CH(CH₂)_y—、CH₃(CH₂)_aCH=CHCH=CHCH=CH(CH₂)_b—、

其中，m為5-20的整數；n，p，x，y，a，b分別獨立為3-10的整數；

優選的，R1或R2基團可相同或不同，可獨立選自如下的基團：