[發(fā)明專利]一種合成belinostat的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210281508.4
• 申請日: 2012-08-09
• 公開（公告）號: CN102786448A
• 公開（公告）日: 2012-11-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 錢建彬;張廣明;秦懷偉;朱勇;肖陽
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳萬樂藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07C311/21
• 分類號: C07C311/21;C07C303/40
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，進(jìn)一步涉及一種合成抗癌藥belinostat的方法。

背景技術(shù)

belinostat是一種組蛋白去乙酰化酶抑制劑(histone?deacetylase?inhibitors，HDACI)。組蛋白去乙酰化酶(HDAC)的過度表達(dá)或異常調(diào)控會使組蛋白過度去乙酰化，使染色質(zhì)被重塑為抑制轉(zhuǎn)錄的構(gòu)型，引起相應(yīng)基因表達(dá)下降，導(dǎo)致癌變的產(chǎn)生，因此對HDAC的抑制作用被認(rèn)為是具有發(fā)展前景的抗癌藥物靶標(biāo)。belinostat是小分子氧肟酸鹽類的HDACI，最早由topotarget公司開發(fā)，目前已進(jìn)入針對多種癌癥的二期臨床試驗(yàn)。belinostat化學(xué)名為(E)-N-羥基-3-(3-苯基氨基磺酰基苯基)丙烯酰胺，其結(jié)構(gòu)式為：

該化合物首次公開于國際專利WO0230879，其中該化合物的合成路線為：

該方法反應(yīng)路線第一步的磺化反應(yīng)要用到發(fā)煙硫酸，發(fā)煙硫酸遇水、有機(jī)物和氧化劑易引起爆炸，有強(qiáng)烈腐蝕性，儲存、運(yùn)輸、使用均存在很大的危險(xiǎn)性及嚴(yán)重的安全隱患，同時(shí)大量使用發(fā)煙硫酸也存在嚴(yán)重的環(huán)境污染。

Synthetic?Communications，40：2520-2524，2010公開了belinostat的另一種合成方法，其合成路線為：

該方法的步驟c采用了重氮化反應(yīng)，步驟e的磺化反應(yīng)采用的是通SO₂氣，重氮化和通SO₂氣體在大規(guī)模生產(chǎn)中存在很大的安全隱患，因此該方法不適合工業(yè)化。

上述兩種方法中的關(guān)鍵中間體為式II所示的化合物，需要尋找更適合的式II化合物的合成方法來進(jìn)一步合成抗癌藥belinostat(式I化合物)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種合成belinostat的方法，該方法起始原料廉價(jià)易得，不使用危險(xiǎn)試劑，工藝環(huán)保且適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明提供了一種合成的belinostat的方法，其特征在于，中間體式II化合物的合成包含如下步驟：

a)以間羧基苯磺酸鈉為起始原料進(jìn)行酯化反應(yīng)得到化合物III

b)化合物III進(jìn)行氯化反應(yīng)得到化合物IV

c)化合物IV與苯胺結(jié)合得到化合物V

d)化合物V經(jīng)還原得到化合物VI

e)化合物VI氧化成化合物VII

f)化合物VII與磷酰基乙酸三甲酯縮合得到式II化合物

其中，步驟a)酯化試劑為濃鹽酸和無水甲醇，將羧基成甲酯加以保護(hù)，成甲酯是最經(jīng)濟(jì)，最易操作的保護(hù)基，本領(lǐng)域技術(shù)人員也可選擇用其他的保護(hù)基替換，如乙基，叔丁基，芐基等；

步驟b)的氯化試劑可選自三氯氧磷、氯化亞砜、五氯化磷，本發(fā)明的方法選用了三氯氧磷，三氯氧磷的用量為化合物III的4倍至10倍(體積/重量比)，但以5倍為最佳；

步驟c)的溶劑為乙腈和水的混合溶劑、二氯甲烷或甲苯，優(yōu)選甲苯作為溶劑，縛酸劑可選自無水碳酸氫鈉、無水碳酸鈉、無水碳酸鉀、三乙胺、苯胺，本發(fā)明直接采用反應(yīng)物苯胺作為縛酸劑，簡化了后處理，苯胺的與化合物IV的摩爾比為1.5～3∶1，優(yōu)選2倍；

步驟d)的還原試劑為無水氯化鋰和硼氫化物，硼氫化物選自硼氫化鉀或硼氫化鈉，優(yōu)選硼氫化鉀；

步驟e)將羥基氧化成醛基，常用的氧化劑包括氯鉻酸吡啶(PCC)、氯重鉻酸吡啶(PDC)、重鉻酸鉀、二氧化錳、科林斯試劑等，本發(fā)明經(jīng)試驗(yàn)后選擇沙瑞特試劑即吸附于硅膠上PCC的作為氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，該沙瑞特試劑以硅膠為載體，預(yù)先將PCC吸附于硅膠上，然后再作為氧化劑使用，這樣能夠提高氧化效率和便于后處理，本發(fā)明使用的PCC負(fù)載量為每克硅膠上負(fù)載PCC1.25g；氧化反應(yīng)溶劑可選自二氯甲烷、四氫呋喃、三氯甲烷，優(yōu)選二氯甲烷；

步驟f)縮合反應(yīng)反應(yīng)溶劑可選自四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷，優(yōu)選四氫呋喃，堿試劑可選擇氫化鈉、氫化鉀、叔丁醇鉀、二異丙基氨基鋰(LDA)，優(yōu)選氫化鈉，磷酰基乙酸三甲酯與化合物VII的摩爾比為1.5～1∶1，優(yōu)選1.1∶1，化合物VII粗品的重結(jié)晶可采用甲醇、乙醇或異丙醇作為溶劑。