[發明專利]利福噴丁緩釋微球及其制備方法

有效

• 申請號: 201210281222.6
• 申請日: 2012-08-09
• 公開（公告）號: CN102793675A
• 公開（公告）日: 2012-11-28
• 發明（設計）人: 宋興華;羅蘭;折勝利;溫浩;王建華;丁俐文;古麗再努爾·吐爾遜;呂順忠
• 申請（專利權）人: 新疆醫科大學第一附屬醫院
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/496;A61K47/34;A61P31/06
• 代理公司: 烏魯木齊合縱專利商標事務所 65105
• 代理人: 湯建武;周星瑩

技術領域

本發明既涉及生物技術領域，又屬于醫藥技術領域，是一種利福噴丁緩釋微球及其制備方法。?

背景技術

利福噴丁（rifapentine，RFT）為新型半合成的利福霉素類抗生素，為利福平的環戊衍生物，1998年該藥獲美國FDA批準應用于結核病的治療，分子式C₄₇H₆₄N₄O₁₂，分子量為877.0429，結構式如下式：?

因利福噴丁具有較好的脂溶性，故在水中幾乎不溶，血漿蛋白結合率88%～99%，半衰期為10-15h。利福噴丁具有廣譜抗菌作用，對結核桿菌、麻風桿菌、某些病毒、金黃色葡萄球菌和其他它革蘭氏陽性菌及某些革蘭氏陰性菌等微生物有殺滅或抑菌作用，在體外對結核桿菌有很強的抗菌活性，最低抑菌濃度（MIC）為0.12～0.25mg/L，口服4h即達血濃度高峰，半衰期時間較利福平延長4～5倍，抗結核桿菌比利福平強2～10倍，毒性比利福平低2～5倍。目前市場上的產品為口服的膠囊制劑，其口服后，在體內分布廣泛，長期服用，可出現不同程度的肝功能損傷及骨髓抑制，增加患者的痛苦和經濟負擔，因此，不能滿足目前的實驗需要和臨床應用。

近年來，有關可生物降解的聚合物載體材料，在藥物緩控釋放領域得到了廣泛的關注，可分為天然、半合成和合成高分子材料。其中聚乳酸屬于合成高分子材料，是一種生物相容性好、可降解、安全性好、理化性能穩定、降解期可調控的醫藥高分子材料，是微膠囊、微球及埋植劑等制劑的理想材料；其能將藥物或DNA等物質用聚乳酸包裹后，具有成球性好，化學性質穩定，長效緩釋的特性。?

發明內容

本發明提供了一種利福噴丁緩釋微球及其制備方法，本發明的目的在于提供一種釋藥時間長、載藥量高、包封率高，可提供結核病灶局部的血藥濃度并降低全身的毒副作用，同時能緩控釋藥物，延長藥物在局部的作用時間，提高療效，具有較好的生物相容性，可生物降解的緩控釋微球。?

本發明的技術方案之一是通過以下措施來實現的：一種利福噴丁緩釋微球，按下述步驟得到：第一步、按質量比為1：1至3：1的比例分別稱取利福噴丁和聚乳酸，將聚乳酸加到有機溶劑即二氯甲烷或三氯甲烷中，待聚乳酸在有機溶劑即二氯甲烷或三氯甲烷中溶解后將該溶液作為油相，將利福噴丁溶于油相中形成初乳溶液，初乳溶液中利福噴丁的濃度范圍是6.6?mg/?ml至20?mg/?ml；第二步、將初乳溶液先進行超聲勻化，將超聲均化后的初乳溶液在1300r/min至1600r/min攪拌條件下，加入到水相分散介質中進行乳化形成復乳溶液；第三步、復乳溶液中加入蒸餾水對復乳溶液進行稀釋，稀釋后的復乳溶液在攪拌作用下揮發有機溶劑即二氯甲烷或三氯甲烷后形成懸浮液；第四步、對懸浮液經過洗滌、離心后收集微球，對收集到的微球進行冷凍干燥后即得到利福噴丁緩釋微球。?

下面是對上述發明技術方案之一的進一步優化或/和改進：?

上述聚乳酸的分子量可為10000至50000。

上述在第二步之前，可將形成的初乳溶液先進行勻化，將勻化后的初乳溶液再加入到水相分散介質中，勻化的方式為超聲。?

上述水相分散介質是將明膠溶于熱水后形成的明膠水溶液，明膠在該明膠水溶液中的質量濃度為0.5%至1.5%。?

本發明的技術方案之二是通過以下措施來實現的：一種利福噴丁緩釋微球的制備方法，按下述步驟進行：第一步、按質量比為1：1至3：1的比例分別稱取利福噴丁和聚乳酸，將聚乳酸加到有機溶劑即二氯甲烷或三氯甲烷中，待聚乳酸在有機溶劑即二氯甲烷或三氯甲烷中溶解后將該溶液作為油相，將利福噴丁溶于油相中形成初乳溶液，初乳溶液中利福噴丁的濃度范圍是6.6?mg/?ml至20?mg/?ml；第二步、將初乳溶液先進行超聲勻化，將超聲均化后的初乳溶液在1300r/min至1600r/min攪拌條件下，加入到水相分散介質中進行乳化形成復乳溶液；第三步、復乳溶液中加入蒸餾水對復乳溶液進行稀釋，稀釋后的復乳溶液在攪拌作用下揮發有機溶劑即二氯甲烷或三氯甲烷后形成懸浮液；第四步、對懸浮液經過洗滌、離心后收集微球，對收集到的微球進行冷凍干燥后即得到利福噴丁緩釋微球。?

下面是對上述發明技術方案之二的進一步優化或/和改進：?

上述聚乳酸的分子量可為10000至50000。

上述在第二步之前，可將形成的初乳溶液先進行勻化，將勻化后的初乳溶液再加入到水相分散介質中，勻化的方式為超聲。?