[發明專利]MAPK-ERK1/2信號通路抑制劑在制備去除或抑制腫瘤細胞中雙微體藥物中的應用

有效

• 申請號: 201210280851.7
• 申請日: 2012-08-08
• 公開（公告）號: CN102784395A
• 公開（公告）日: 2012-11-21
• 發明（設計）人: 傅松濱;孫文靖;于旸;金焰;孟祥寧;白靜;全超;關榮偉
• 申請（專利權）人: 哈爾濱醫科大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/277;A61K31/352;A61P35/00
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;費碧華

技術領域

本發明涉及一種能夠去除或抑制腫瘤細胞中雙微體的藥物，特別涉及一種能夠去除或抑制MAPK-ERK1/2信號轉導通路持續激活的惡性腫瘤細胞中雙微體的藥物。屬于腫瘤生物治療技術領域。

背景技術

雙微體（double?minutes或double?minute?chromosomes，DMs）是基因擴增的主要細胞遺傳學標志，為細胞中位于染色體外、小的、成對存在的無中心粒的染色質小體，是染色體外遺傳單位的一種主要存在形式。

1962年首次在一些惡性腫瘤細胞和滲出液及肺癌胸水的轉移細胞中發現這種染色體外的微體。目前已在白血病、惡性淋巴瘤等多種血液系統腫瘤，和肺癌、結腸癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌及兒童神經母細胞瘤等實體性腫瘤中都可檢測到雙微體，雙微體是惡性腫瘤基因擴增的主要的細胞遺傳學標記。不同類型的腫瘤細胞中雙微體具有較高的異質性，攜帶基因擴增使細胞具有選擇優勢，在各自不同的腫瘤中發揮抗凋亡、促進腫瘤細胞生長等作用。在腫瘤演進的晚期有重要作用，與各種癌癥病人的不良預后及耐藥性密切相關。

腫瘤細胞常表現出細胞信號轉導通路異常調節，而雙微體的形成也是腫瘤細胞內外信號轉導通路異常調節的表現形式。細胞內外信號轉導通路中絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族在腫瘤中表現出各種異常尤為突出。MAPKs信號轉導通路中癌性突變最經常影響到的是ERK1/2通路，在大約1/3的人類癌癥中都出現ERK1/2通路異常調節，關系腫瘤表型的多個方面。

1983年SNAPKAM.R.等首次發現低濃度的羥基脲（HU）可以誘導雙微體丟失，減少攜帶的DHFR基因的擴增拷貝數，降低腫瘤的惡性表型；至今Von?HoffD.D.、Raymond?E.、Guan?X.、Shimizu?N.和Prochazka?P.等分別在研究中證實雙微體會在選擇壓力下緩慢丟失。從腫瘤細胞中消除雙微體上擴增的癌基因和耐藥基因，降低其致癌性或恢復細胞對藥物的敏感性，去除雙微體是治療以基因擴增為標志的疾病的可行途徑。不足之處是在臨床實際中也會將羥基脲應用于腫瘤治療，但對腫瘤并沒有較強的特異性，羥基脲半衰期短，高劑量，易產生快速耐受性。

針對腫瘤的特點進行特異性治療可以提高腫瘤治療的敏感性和特異性，有的放矢，由于某些腫瘤細胞可檢測到雙微體的形成和MAPK-ERK1/2信號轉導通路異常激活，針對這一特點對腫瘤細胞雙微體形成密切相關的重要靶點進行干預，通過減少腫瘤細胞中雙微體數目，從而控制腫瘤細胞的演進，針對腫瘤細胞中雙微體的靶向性治療將會成為一種新的腫瘤治療策略。

發明內容

本發明的目的在于針對目前腫瘤治療的效果欠佳，進而提供一種針對含有雙微體的腫瘤的靶向生物治療策略，可以特異性的針對MAPK-ERK1/2信號轉導通路異常而出現ERK1/2蛋白激酶持續磷酸化的含有雙微體的腫瘤類型。

本發明人以研究發現的惡性腫瘤細胞中雙微體與ERK1/2蛋白激酶活性存在密切關系為理論依據，通過研究發現，MAPK-ERK1/2信號轉導通路抑制劑能夠去除或抑制腫瘤細胞中雙微體。

因此，本發明提出了MAPK-ERK1/2信號轉導通路抑制劑在制備去除或抑制腫瘤細胞中雙微體藥物中的應用。

在本發明中，優選的，所述的腫瘤細胞為MAPK-ERK1/2信號轉導通路持續激活的惡性腫瘤細胞。

在本發明中，優選的，所述的MAPK-ERK1/2信號轉導通路抑制劑為U0126（1,4-Diamino-2,3-dicyano-1,4-bis(o-aminophenylmercapto)butadiene，1,4-二氨基-2,3-二氰基-1,4-雙(鄰氨基苯巰基)丁二烯），其化學結構式如式I所示。或PD?98059（2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-one，2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮），其化學結構式如式II所示。

以上所述的抑制劑可購自德國Calbiochem公司（U0126，貨號#662005；PD?98059貨號#513000）。

為了達到上述目的，本發明采用的技術方案為：

1、檢測惡性腫瘤細胞的細胞遺傳學特征