[發(fā)明專利]一種3-(4-(4-取代哌嗪)-1-丁酰基)吲哚-5-甲腈及其用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210280835.8
• 申請(qǐng)日: 2012-08-09
• 公開（公告）號(hào): CN102796037A
• 公開（公告）日: 2012-11-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王穎;李澤林;閆革新
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 成都苑東藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D209/14
• 分類號(hào): C07D209/14
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種3-(4-(4-取代哌嗪)-1-丁酰基)吲哚-5-甲腈及其制備方法，以及該化合物用于制備合成維拉佐酮的中間體3-(4-哌-1-基丁基)吲哚-5-甲腈的用途。

背景技術(shù)

維拉佐酮(Vilazodone)作為首個(gè)部分5-HT1A受體激動(dòng)劑和選擇性5-HT再攝取抑制劑，用于治療成人嚴(yán)重抑郁癥。

中國(guó)專利ZL200680013816.1實(shí)施例1公開了利用Pd復(fù)合物通過(guò)過(guò)渡金屬催化的偶合使(5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺)與3-(4-哌嗪-1-基丁基)吲哚-5-甲腈(式IV)制備維拉佐酮的方法，具體如下：“在保護(hù)氣體、20℃和攪拌下，將80mg的三(二亞芐基丙酮)一二鈀和65mg的三叔丁基磷引入70ml的二甘醇二甲醚。隨后將1.5g的5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺和2.5g的3-(4-哌嗪-1-基-丁基)吲哚-5-甲腈引入。隨后添加2.3g的叔丁醇鈉后，形成了黃-灰色的懸浮體。在120°C下將反應(yīng)混合物加熱48小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物冷卻至RT(約23℃)，用常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室方法處理，并且分離目標(biāo)化合物，即維拉佐酮，但該專利對(duì)3-(4-哌嗪-1-基丁基)吲哚-5-甲腈(式IV)的制備未有報(bào)道。

中國(guó)專利ZL99814385.5中提到用5-氰基吲哚和4-氯丁酰氯作為原料，通過(guò)傅瑞德?tīng)?克拉夫茨反應(yīng)和硼氫化鈉還原得到3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚，但未提及進(jìn)一步制備3-(4-哌嗪-1-基丁基)吲哚-5-甲腈(式IV)的方法。如果直接采用哌嗪烷基化反應(yīng)制備3-(4-哌嗪-1-基丁基)吲哚-5-甲腈，由于3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚的活性很低，需要在N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中回流12小時(shí)以上。同時(shí)，3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚和4-氯丁酰氯通過(guò)傅-克反應(yīng)實(shí)現(xiàn)吲哚的丁酰化，無(wú)法避免傅-克烷基化的副反應(yīng)產(chǎn)物，使得產(chǎn)品純度降低。此外，該方法需要使用路易斯酸異丁基二氯化鋁，其危險(xiǎn)性大于普通路易斯酸，且由于需從國(guó)外進(jìn)口，成本較高。

文獻(xiàn)Synthesis?and?Structure-Activity?Relationship?in?a?Class?of?Indolebutylpiperazines?as?Dual?5-HT1A?Receptor?Agonists?and?Serotonin?Reuptake?Inhibitors，J.Med.Chem.2004,47也提到了制備3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚的方法，但后續(xù)采用與5-哌嗪基溴苯并呋喃-2-甲酸乙酯反應(yīng)制備維拉佐酮。其中制備3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚的方法與專利ZL99814385.5采取同樣的思路，僅在催化劑上稍有不同，同樣存在無(wú)法避免傅-克烷基化的副反應(yīng)產(chǎn)物，而使得產(chǎn)品純度降低的問(wèn)題，同時(shí)還原脫氧的收率僅為26％，使得合成成本大大提高。

所以，本領(lǐng)域仍然缺乏一種收率高，副反應(yīng)少，成本低廉的制備3-(4-哌嗪-1-基丁基)吲哚-5-甲腈的方法，本發(fā)明符合這種需求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)目的是公開了一種3-(4-(4-取代哌嗪)-1-丁酰基)吲哚-5-甲腈的化合物及其制備方法。

3-(4-(4-取代哌嗪)-1-丁酰基)吲哚-5-甲腈結(jié)構(gòu)如式I所示：

其中，R選自式II或式III所示的哌嗪N保護(hù)基團(tuán)：

式II為4-甲氧基芐基，式III為2，4-二甲氧基芐基。

式I所示化合物3-(4-(4-取代哌嗪)-1-丁酰基)吲哚-5-甲腈可通過(guò)如下路線合成：

其中，n＝1或2；R’為甲基、乙基或叔丁基；Hal為氯、溴、碘；R選自式II或式III所示的哌嗪N保護(hù)基團(tuán)：

具體制備方法包括以下步驟：

1)在堿性條件下，單保護(hù)的哌嗪(式VI)與4-鹵代丁酸酯發(fā)生取代反應(yīng)得哌嗪丁酸酯(式VII)；

2)將哌嗪丁酸酯(式VII)在無(wú)機(jī)堿或無(wú)機(jī)酸的催化下進(jìn)行水解反應(yīng)得到哌嗪丁酸(式VIII)；

3)將哌嗪丁酸(式VIII)置于氯化亞砜中回流，得到4-取代哌嗪-1-丁酰氯，待反應(yīng)完成，濃縮，4-取代哌嗪-1-丁酰氯與反應(yīng)過(guò)程中氯化亞砜分解生成的氯化氫氣體結(jié)合生成4-取代哌嗪-1-丁酰氯鹽酸鹽(式IX)；