[發(fā)明專利]原人參二醇衍生物及其制備方法、包含該衍生物的組合物及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210279574.8
• 申請日: 2012-08-07
• 公開（公告）號: CN103570790A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 胡立宏;陳萬濤;劉軍華;王旭;雷敏
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院上海藥物研究所;上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院
• 主分類號: C07J41/00
• 分類號: C07J41/00;C07J43/00;A61K31/575;A61K31/58;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京金信立方知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;司麗春

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及原人參二醇衍生物及其制備方法、包含該衍生物的組合物及其用途，具體涉及以原人參二醇為母體結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造的衍生物，其制備方法，包含該衍生物的組合物及其在制備腫瘤細(xì)胞多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

化療是惡性腫瘤的主要治療手段之一，然而腫瘤細(xì)胞多藥耐藥（multidrug?resistance,MDR）往往會導(dǎo)致化療的失敗。據(jù)統(tǒng)計，90％以上化療失敗的病例，都是由于腫瘤細(xì)胞對化療藥物的多藥耐藥性所導(dǎo)致的。MDR產(chǎn)生的機(jī)制非常復(fù)雜，其中研究較多的幾種機(jī)制認(rèn)為：①藥物攝入減少或者藥物外排增加（主要通過P-gp蛋白、mdr及mrp蛋白介導(dǎo)）；②藥物作用的靶分子改變；③藥物滅活酶表達(dá)增加；④藥物代謝障礙；⑤DNA修復(fù)機(jī)制障礙或DNA多聚酶活性改變等；⑥表遺傳的改變使得藥物靶點(diǎn)在細(xì)胞內(nèi)的活性和表達(dá)發(fā)生改變，從而產(chǎn)生耐藥；⑦其它機(jī)理。在MDR的形成中，這些耐藥機(jī)制可能單獨(dú)或聯(lián)合起作用。近幾年來，如何克服MDR成為國內(nèi)外研究熱點(diǎn)，針對不同的耐藥機(jī)制，藥物學(xué)家已經(jīng)研發(fā)出一系列逆轉(zhuǎn)劑，如維拉帕米、奎尼丁、環(huán)孢霉素等。然而在臨床上，這些化合物在人體耐受劑量下，不能達(dá)到有效的逆轉(zhuǎn)濃度，而一旦加大劑量使其血藥濃度達(dá)到體外試驗(yàn)中具有逆轉(zhuǎn)活性的濃度時，就會產(chǎn)生嚴(yán)重毒副作用。此外，有些逆轉(zhuǎn)劑與抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥時，會改變抗腫瘤藥物的藥代動力學(xué)參數(shù)，從而產(chǎn)生不可預(yù)見的毒副反應(yīng)，這大大限制了其在臨床上的使用。所以，開發(fā)作用強(qiáng)且毒副作用小的多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑成為醫(yī)藥界十分迫切的任務(wù)。

人參是我國傳統(tǒng)名貴中藥，其主要成分為人參皂苷，各種人參皂苷的抗腫瘤活性已被廣泛研究【Leung?K.W.,et?al.,Protopanaxadiol?and?protopanaxatriol?bind?to?glucocorticoid?and?oestrogen?receptors?in?endothelial?cells.British?Journal?of?Pharmacology.156,626-637(2009);Qi?L.W.,et?al.,Ginsenoside?from?American?ginseng:chemical?and?pharmacological?diversity.Phytochemistry.72,689-699(2011)】。Rg₃是人參中含量較高的皂苷成分之一，是國內(nèi)銷售較好的參一膠囊中的化學(xué)成分。參一膠囊在臨床上已被用作配合化療用藥，能提高原發(fā)性肺癌、肝癌的療效，改善腫瘤患者的氣虛癥狀，提高機(jī)體免疫功能。據(jù)報道，人參皂苷Rg₃在體外對P-gp蛋白具有抑制作用【Kim?S.W.,et?al.,Reversal?of?P-glycoprotein-mediated?multidrug?resistance?by?ginsenoside?Rg3.Biochemical?Pharmacology.65,75-82(2003)】，近一步研究表明人參皂苷是通過在體內(nèi)經(jīng)過一系列腸道菌代謝為次級代謝產(chǎn)物或苷元而起作用【Kobashi?K.,et?al.,Relation?of?intestinal?bacteria?to?pharmacological?effects?of?glycosides.Bioscience?Microflora.16,1-7(1997);Bae?E.A.,et?al.,Metabolism?of?ginsenoside?Rc?by?human?intestinal?bacteria?and?its?related?antiallergic?activity.Biol?Pharm?Bull.25,743-747(2002)】。在格魯吉亞共和國，由人參皂苷水解而得到的苷元，原人參二醇(20-S-Protopanxadio1,PPD)和原人參三醇(20-S-Protopanxatrio1,PPT)，已被研制成達(dá)瑪烷苷元注射液。該注射劑與化療藥物、或放療聯(lián)合使用，也用于化療、或放療引起的白細(xì)胞減少癥。因此，設(shè)計、合成原人參二醇的衍生物，進(jìn)行逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥構(gòu)效關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)新的具有作用強(qiáng)且毒副作用小的原人參二醇類衍生物具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個目的是提供一種通式I所示的腫瘤細(xì)胞多藥耐藥(MDR)逆轉(zhuǎn)劑-原人參二醇衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。這種MDR逆轉(zhuǎn)劑可與抗腫瘤藥物或其他腫瘤細(xì)胞多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑藥物共同使用，提高腫瘤治療效果。

本發(fā)明的另一目的為提供通式I所示的原人參二醇衍生物的制備方法。