[發明專利]抗艾滋病藥物中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201210278217.X
• 申請日: 2012-08-07
• 公開（公告）號: CN102766074A
• 公開（公告）日: 2012-11-07
• 發明（設計）人: 呂恒佳;李雪峰;劉蘇友;周宏勤;蔣達元;朱中華;汪家永
• 申請（專利權）人: 江西東邦藥業有限公司
• 主分類號: C07C271/16
• 分類號: C07C271/16;C07C269/06
• 代理公司: 長沙正奇專利事務所有限責任公司 43113
• 代理人: 盧宏

技術領域

本發明屬重大傳染病治療藥物中的艾滋病治療藥物技術領域，涉及一種抗艾滋病藥物中間體的制備方法，具體涉及到化合物(2S,3S)?-1-氯-2-羥基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷和(2R,3S)-1-氯-2-羥基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷的制備方法。

背景技術

艾滋病是由人類免疫缺陷病毒（HIV）感染導致人體防御機能缺陷（尤其是細胞介導的免疫機能缺陷），而易于發生機會性感染和腫瘤的臨床綜合征，HIV蛋白酶成為治療艾滋病的重要靶向目標。目前，已經有多種蛋白酶抑制劑上市。1995年12月，美國FDA批準了第一種用于治療艾滋病的HIV蛋白酶抑制劑沙奎那韋（Saquinavir），2003年6月，美國FDA又批準了另一種用于治療艾滋病的新藥阿扎那韋（Atazanavir），該藥具有持續強效抑制HIV病毒、低耐藥、用藥方便、對脂肪代謝副作用小等特點，逐步成為最具潛力的治療艾滋病的新藥。

(2S,3S)?-1-氯-2-羥基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅱ）是合成抗艾滋病藥物沙奎那韋（Saquinavir）的關鍵中間體，(2R,3S)-1-氯-2-羥基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅲ）是合成抗艾滋病藥物阿扎那韋（Atazanavir）的關鍵中間體：

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由于沙奎那韋的上市時間比阿扎那韋早很多，國內外已經報道了很多關于(2S,3S)-氯丁烷（Ⅱ）的合成方法，大多采用硼氫化鈉和異丙醇鋁還原。US2002/0013499?A1、?Chen,?P.（Tetrahedron?Lett.?1997,38,?3175）采用的是硼氫化鈉還原，溶劑為甲苯和乙醇，在此條件下(2S,3S)-1-氯-2-羥基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅱ）的收率大于80%，其異構體只占了較小的比例，不利于(2R,3S)-氯丁烷（Ⅲ）的分離和提純；US5847144、?EP0963972A2、WO2011/060302?A1披露了以異丙醇鋁為還原劑，以異丙醇為溶劑的制備方法，這種方法做出來的異構體(2S,3S)-1-氯-2-羥基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅱ）的收率為89-95%，而其中的另一個異構體(2R,3S)-1-氯-2-羥基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅲ）只占5%左右的比例，難以提純和得到(2R,3S)-氯烷（Ⅲ），生產上造成了浪費。

US2002/0072621?A1、EP1081133?A1則報道了用三叔丁氧基氫化鋁鋰做還原劑，以乙醚做反應溶劑，其中異構體的選擇性為(2S,3S)-1-氯-2-羥基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅱ）：(2R,3S)-1-氯-2-羥基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅲ）＝13：87，收率為92%，用這種方法雖然(2R,3S)-氯烷（Ⅲ）的選擇性大了，有利于制備異構體(2R,3S)-氯烷（Ⅲ），但卻沒有分離出異構體(2S,3S)-1-氯-2-羥基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅱ），從經濟上考慮造成了浪費，且所用的還原劑太貴，成本過高，不適合工業化生產；Takayuki?Hamada也報道了一種方法（J.?Org.?Chem.?2004,?69,?7391-7394），以手性銠化合物Rh(R,R)-Tsdpen為催化劑，HCOOH/N(C₂H₅)₃為溶劑，則(2S,3S)-1-氯-2-羥基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅱ）：(2R,3S)-1-氯-2-羥基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅲ）＝10：90，收率為95%，但這種催化劑不易得，價格昂貴，生產成本高，也不適合工業化生產；WO2006/016116報道了一系列的還原條件，其中最好的以Ru(S-Xyl-P-Phos)Cl₂(dmf)₂為催化劑，丁醇做溶劑，且需要通入10個大氣壓的氫氣，其選擇性(2S,3S)-1-氯-2-羥基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅱ）：(2R,3S)-1-氯-2-羥基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅲ）＝4：94，總收率為98%，但是該方法僅能分離得到(2R,3S)-1-氯-2-羥基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅲ），而生成的(2S,3S)-1-氯-2-羥基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷（Ⅱ）則難以分離和純化。同時，還原劑的價格很高，從工業化生產的角度出發，該方法也并不可行。