[發明專利]抗艾滋病藥物中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201210278217.X
• 申請日: 2012-08-07
• 公開（公告）號: CN102766074A
• 公開（公告）日: 2012-11-07
• 發明（設計）人: 呂恒佳;李雪峰;劉蘇友;周宏勤;蔣達元;朱中華;汪家永
• 申請（專利權）人: 江西東邦藥業有限公司
• 主分類號: C07C271/16
• 分類號: C07C271/16;C07C269/06
• 代理公司: 長沙正奇專利事務所有限責任公司 43113
• 代理人: 盧宏

1.抗艾滋病藥物中間體的制備方法，所述抗艾滋病藥物中間體為(2S,3S)-1-氯-2-羥基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷和化合物(2R,3S)-1-氯-2-羥基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷，其特征是，具體包括以下步驟：

（a）產物的合成：以(3S)-1-氯-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基-2-丁酮為原料，加入相對于原料重量5%～40%的還原劑和相對于原料重量10%～40%的添加劑，并加入溶劑A在0℃～65℃下還原1?~20h，得到上述抗艾滋病藥物中間體，其中(2S,3S)-1-氯-2-羥基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷和(2R,3S)-1-氯-2-羥基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷的質量比例為50~80：50~20；所述的還原劑選自氫化鋁鋰，硼氫化鈉，硼氫化鉀或異丙醇鋁；所述添加劑選自氯化銅，氯化鋅，氯化鈣或氯化鈰；

（b）產物的分離和提純：當步驟（a）的合成反應完成后，將反應體系降溫到-10~30℃，過濾，得到(2S,3S)-1-氯-2-羥基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷粗品和母液1，在粗品中加入醇溶劑升溫回流，保溫0.5~5小時，再降溫到-10~30℃，保溫0.5~5小時，析晶，過濾，即可得到第一批(2S,3S)-1-氯-2-羥基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷純品和母液2；母液1和母液2合并，將醇減壓蒸干，再加入溶劑B,?升溫回流，保溫0.5~3小時，再降溫到-10~30℃，保溫0.5~5小時，析晶，過濾，干燥得第二批純品(2S,3S)-1-氯-2-羥基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷；然后將上述母液中的溶劑B減壓蒸干，再加入5-8個碳的烷烴溶劑，升溫回流，保溫0.5~3小時，再降溫到-10~30℃，保溫0.5~5小時，析晶，過濾，即得(2R,3S)?-1-氯-2-羥基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷純品；所述溶劑B選自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙酸乙酯、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二氧六烷、甲基叔丁基醚或石油醚。

2.根據權利要求1所述抗艾滋病藥物中間體的制備方法，其特征是，步驟（a）中所述溶劑A選自丙醇、異丙醇、甲醇、乙醇或四氫呋喃。

3.根據權利要求2所述抗艾滋病藥物中間體的制備方法，其特征是，步驟（a）中所述溶劑A為異丙醇和乙醇。

4.根據權利要求1或2所述抗艾滋病藥物中間體的制備方法，其特征是，步驟（a）中所述(2S,3S)-1-氯-2-羥基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷和(2R,3S)-1-氯-2-羥基-3-叔丁氧酰氨基-4-苯基丁烷的質量比例為65~80：35~20。

5.根據權利要求1或2所述抗艾滋病藥物中間體的制備方法，其特征是，步驟（b）中所述醇溶劑選自丙醇、異丙醇、甲醇、乙醇或丁醇；所述溶劑B?選自二氯甲烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、二氧六烷；所述5-8個碳的烷烴溶劑選自環己烷、正己烷、正庚烷或戊烷。

6.根據權利要求5所述抗艾滋病藥物中間體的制備方法，其特征是，步驟（b）中所述醇溶劑為異丙醇或乙醇；所述溶劑B為乙酸乙酯或甲苯；所述5-8個碳的烷烴溶劑為正庚烷。