[發(fā)明專(zhuān)利]α-半乳糖神經(jīng)酰胺衍生物、其藥物可接受的鹽、制備方法和含有其作為活性成分的用于免疫佐劑的藥物組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210275308.8
• 申請(qǐng)日: 2007-12-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102816189A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-12-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 姜昌律;金相熙;尹顯埈;李允淑;李圭娥;李泰浩;白東宰;趙珉在
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: SEOUL大學(xué)教產(chǎn)學(xué)協(xié)力團(tuán)
• 主分類(lèi)號(hào): C07H15/04
• 分類(lèi)號(hào): C07H15/04;C07H1/00;A61K31/7032;A61P37/02;A61P3/10;A61K39/39
• 代理公司: 北京信慧永光知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11290
• 代理人: 梁興龍;王維玉

本申請(qǐng)是中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)第200780048688.9號(hào)的分案申請(qǐng)，第200780048688.9號(hào)的專(zhuān)利申請(qǐng)其申請(qǐng)日是2007年12月27日，發(fā)明名稱(chēng)是“α-半乳糖神經(jīng)酰胺衍生物、其藥物可接受的鹽、制備方法和含有其作為活性成分的用于免疫佐劑的藥物組合物”。?

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及α-半乳糖神經(jīng)酰胺衍生物、其藥物可接受的鹽、其制備方法和含有其作為活性成分的用于免疫佐劑的藥物組合物。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及能夠?qū)⒓?xì)胞因子釋放導(dǎo)向IL-4而不是IFN-γ的α-半乳糖神經(jīng)酰胺衍生物，由此可治療IL-4調(diào)控的自身免疫性疾病，如1型糖尿病和多發(fā)性硬化癥，還涉及其藥物可接受的鹽、其制備方法和含有其作為活性成分的用于免疫佐劑的藥物組合物。?

背景技術(shù)

天然殺傷T(NKT)細(xì)胞是共表達(dá)αβT細(xì)胞受體(TCR)的T細(xì)胞子集，而且也表達(dá)通常與NK細(xì)胞相關(guān)的各種分子標(biāo)記物。它們與傳統(tǒng)的αβT細(xì)胞不同之處在于，TCR的多樣性受到更大限制，不同之處還在于它們識(shí)別由主要組織相容性復(fù)合體(MHC)樣分子(如CD1d分子，抗原提呈分子的CD1家族的一部分)而不是肽-MHC復(fù)合體所提呈的脂質(zhì)和糖脂(Brigl,M等人,Annu.Rev.Immunol.,22:817-890,2004)。NKT細(xì)胞通過(guò)CD1d-TCR相互作用被APC刺激，并迅速產(chǎn)生大量主要是Th1或Th2型的細(xì)胞因子，如干擾素-γ(IFN-γ，Th1)和白細(xì)胞介素-4(IL-4，Th2)，它們?cè)谪?fù)責(zé)先天和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的細(xì)胞的激活中發(fā)揮重要作用。眾所周知的是，Th1/Th2細(xì)胞因子的平衡在編排免疫應(yīng)答性能方面發(fā)揮重要作用(Chen等人,J.Immunol.,159:2240,1997；Wilson等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,100:10913,2003)。?

α-半乳糖神經(jīng)酰胺(α-GalCer)是一種來(lái)自于海綿的Agelasphin提取物的經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾的衍生物，首先被發(fā)現(xiàn)作為NKT(天然殺傷T細(xì)胞)的Vα14+T細(xì)胞受體的配體，并顯示出高度有效的活性(Morita,M.等人,J.Med.Chem.38:2176-2187,1995)。自從發(fā)現(xiàn)起，就在NKT細(xì)胞的生物和藥物性能方面對(duì)α-GalCer進(jìn)行了最廣泛的研究。它的許多衍生物已被合成并對(duì)構(gòu)效關(guān)系(SAR)進(jìn)行了評(píng)價(jià)(Savage,P.等人,Chem.Soc.Rev.,35:771-779,2006)。對(duì)于α-GalCer的糖部分的SAR研究揭示出，半乳糖基在通過(guò)α-GalCer/CD1d/TCR相互作用的NKT細(xì)胞的激活中發(fā)揮重要作用。發(fā)現(xiàn)α-異頭鍵結(jié)構(gòu)完全允許α-GalCer作為一種有效的和有效率的NKT細(xì)胞的配體(Kawano,T.等人,Science,278:1626-1629,1997)。此外，據(jù)報(bào)道，鑒于糖部分2位的氫氧根基團(tuán)對(duì)于通過(guò)TCR識(shí)別NKT細(xì)胞最負(fù)責(zé)任，因此可以對(duì)3和6位的氫氧根基團(tuán)進(jìn)行化學(xué)修飾(Barbieri,L.等人,Eur.J.Org.Chem.,468-473,2004)。?

在脂肪酸鏈中以及在鞘氨醇中的修飾可能會(huì)使糖脂-CD1d復(fù)合體的穩(wěn)定性發(fā)生變化，從而影響細(xì)胞因子分泌。例如，與α-GalCer相比，PBS-25(一種具有較短脂肪酸鏈的α-GalCer變體)誘導(dǎo)分泌更大量的Th2-細(xì)胞因子(Goff，R.D.等人,J.Am.Chem.Soc.,126:13602-13603,2004)。從植物鞘氨醇的脂肪酸鏈除去9個(gè)碳增加了NKT細(xì)胞的Th2-細(xì)胞因子釋放的相對(duì)量(Miyamoto,K.等人,Nature,413:531-534,2001)，并且脂肪酸鏈中存在的芳香環(huán)導(dǎo)致Th1細(xì)胞因子分泌增加(Fujio,M.等人,J.Am.Chem.Soc.,128:9022-9023,2006)。有趣的是，用CH₂取代α-GalCer的異頭位置的氧原子改變了細(xì)胞因子分泌的方式。動(dòng)物試驗(yàn)表明，α-GalCer的這些C-糖苷類(lèi)似物可以強(qiáng)烈地誘導(dǎo)NKT細(xì)胞中Th1-細(xì)胞因子的分泌(Frank,R.W.等人,Acc.Chem.Res.,39:692-701,2006)。?