[發(fā)明專利]一種芬司匹利及其氫鹵酸鹽的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210274677.5
• 申請日: 2012-08-03
• 公開（公告）號: CN102766147A
• 公開（公告）日: 2012-11-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉立剛;嚴(yán)平;劉雪
• 申請（專利權(quán)）人: 無錫藥興醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D498/10
• 分類號: C07D498/10
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專利商標(biāo)代理有限公司 32200
• 代理人: 樓高潮

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種芬司匹利及其氫鹵酸鹽的制備方法。

背景技術(shù)

芬司匹利（Fenspiride）（Ⅰ），化學(xué)名為8－苯乙基－1－氧雜－3,8－二氮雜螺[4.5]癸烷－2－酮（8-Phenethyl-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one），其鹽酸鹽（Ⅱ）已被開發(fā)成制劑用于支氣管哮喘、呼吸系統(tǒng)炎癥及功能障礙、COPD等疾病的治療。

有關(guān)芬司匹利及其鹽的合成，目前僅有少量文獻(xiàn)報(bào)道。美國專利US3399192公開了經(jīng)由1-苯乙基-4-羥基-4-氨甲基哌啶（Ⅳ）與碳酸二乙酯制備芬司匹利（Ⅰ）（路線1），如下所示：

路線1。

其中，1-苯乙基-4-羥基-4-氨甲基哌啶（Ⅳ）通過如式（Ⅲ）所示的氰醇反應(yīng)制得，而氰醇的制備需要用到劇毒的氫氰酸，且上述兩步反應(yīng)的收率都較低，分別為55%和77%，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

另一篇美國專利US4028351公開了一種以1-（2-苯乙基）-4-哌啶酮（Ⅴ）為起始物制備芬司匹利（Ⅰ）的方法，如路線2所示：

路線2。

該方法反應(yīng)時(shí)間長，工藝控制點(diǎn)多，操作繁瑣，產(chǎn)品收率不高。

此外，文獻(xiàn)Synthetic?Communications,24(10),1483-1487(1994)，公開了由1-（2-苯乙基）-4-哌啶酮為起始物制備芬司匹利的另一種方法，如路線3所示：

路線3。

吳愛群等人也公開了由1-（2-苯乙基）-4-哌啶酮為起始物制備芬司匹利的方法（芬斯匹利的合成研究，山西化工，27(5),19-20(2007)），如路線4所示：

路線4。

上述兩種合成芬司匹利的方法中，使用了昂貴的試劑如（CH₃）₃SiCN，LiAiH₄，（CH₃）₂S(=O)=CH₂，及劇毒物三光氣，且收率低，具有成本高、操作危險(xiǎn)性大、不適于工業(yè)化應(yīng)用的缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種合成芬司匹利氫鹵酸鹽的方法，路線如下：

其中，R為烷基，如甲基、乙基、丙基，優(yōu)選甲基、乙基；X為鹵素，如氯原子、溴原子，優(yōu)選氯原子。

具體地，首先由1-（2-苯乙基）-4-哌啶酮（Ⅴ）與硝基甲烷在催化劑的存在下反應(yīng)得到1-苯乙基-4-羥基-4-硝基亞甲基-哌啶（Ⅵ）。

反應(yīng)溶劑可選自甲醇、乙醇、異丙醇等，催化劑可選自甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，反應(yīng)溫度為-20~50℃，優(yōu)選-10~10℃,反應(yīng)時(shí)間為1~20小時(shí)，優(yōu)選10小時(shí)。

然后化合物（Ⅵ）在非質(zhì)子性極性溶劑中與鹵代甲酸酯反應(yīng)，反應(yīng)溫度為室溫至100℃，得到1-苯乙基-4-（2-烷氧羰氧基）-4-硝基亞甲基-哌啶氫鹵酸鹽（Ⅶ）。

其中，非質(zhì)子性極性溶劑優(yōu)選醚類，如乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃等；鹵代甲酸酯優(yōu)選為氯代甲酸酯、溴代甲酸酯，更優(yōu)選地為氯代甲酸甲酯、氯代甲酸乙酯、溴代甲酸甲酯、溴代甲酸乙酯；反應(yīng)時(shí)間為4-20h，優(yōu)選為6-10h。

最后將化合物（Ⅶ）在低級脂肪醇中催化加氫即可得到芬司匹利氫鹵酸鹽（Ⅷ）。

其中低級脂肪醇優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇等，催化劑可選Pd/C，雷尼鎳等，優(yōu)選Pd/C，其中Pd的含量為10%或5%，H₂壓力為0.01MPa～2.0MPa，優(yōu)選為1.0MPa。

本發(fā)明還提供一種芬司匹利的制備方法，采用上述方法制備得到化合物（Ⅶ），將化合物（Ⅶ）在堿性條件下轉(zhuǎn)化為其游離堿形式（Ⅸ），再在上述同樣的條件下催化加氫可得到芬司匹利，路線如下所示：

本發(fā)明提供的合成芬司匹利及其氫鹵酸鹽的方法，簡單易操作，原材料易得，成本低，且產(chǎn)品純度高，適宜工業(yè)化應(yīng)用。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步地說明，但本發(fā)明的內(nèi)容并不限于下述實(shí)施例。

實(shí)施例1?1-苯乙基-4-羥基-4-硝基亞甲基哌啶的制備