[發明專利]注射用重組人白細胞介素-2凍干制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 201210274514.7
• 申請日: 2012-08-02
• 公開（公告）號: CN103565757A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發明（設計）人: 杜連強
• 申請（專利權）人: 江蘇金絲利藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K38/20;A61P37/04;A61P35/00;A61P31/12
• 代理公司: 北京聯瑞聯豐知識產權代理事務所(普通合伙) 11411
• 代理人: 曾少麗

技術領域

本發明涉及白細胞介素-2技術領域，特別是指一種注射用重組人白細胞介素-2凍干制劑及其制備方法。

背景技術

人白細胞介素-2（hIL-2）可提高人體對病毒、細菌、真菌、原蟲等感染的免疫應答，使細胞毒性T淋巴細胞（CTL）、天然殺傷細胞（NK）、淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK）和腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL）增值，并使其殺傷活性增強，進而清除體內腫瘤細胞和病毒感染細胞等。它還可以增加抗體和干擾素（IFN）等細胞因子的分泌，在機體的免疫應答中具有非常重要的作用，是一種免疫增強劑，具有抗病毒、抗腫瘤和提高機體免疫功能等作用。

白細胞介素-2作為一種具有廣泛的免疫調節作用的細胞因子，不管是全身系統應用、局部應用、與其它細胞因子類生物應答調節劑合用、與化療藥物合用、與LAK細胞合用、與TIL細胞合用等都可以產生較好的抗腫瘤作用。

由于注射用重組人白細胞介素-2在儲存和運輸過程中性能容易發生改變，主要成分降解導致活性下降，影響產品的質量和使用效期。因此保證白細胞介素-2的穩定性在制劑生產和臨床應用都有重要的現實意義。

發明內容

針對現有技術存在的缺點，本發明提出一種注射用重組人白細胞介素-2凍干制劑及其制備方法。

本發明的技術方案是這樣實現的：

一種注射用重組人白細胞介素-2凍干制劑，包括凍干如下組分的溶液：

重組人白細胞介素-2、藥學上可接受的增溶劑以及保護劑；

所述溶液pH為6.0-8.0；

所述的增溶劑為甘露醇、山梨醇、氯化鈉、十二烷基硫酸鈉（SDS）、葡萄糖、蔗醣、乳糖或右旋糖苷中的一種或幾種的混合物。

上述的藥學上可接受的增溶劑通常是用于制備凍干制劑，作填充支架作用，使干燥的藥物能保持一定的體積的物質，優選甘露醇。

作為優選的技術方案，所述溶液pH為6.5-7.5。

作為優選的技術方案，所述溶液還包括保護劑，保護劑為藥學上可接受的保護劑，通常用于保護白細胞介素-2的活性，如人血白蛋白，用量為0.1％-1％。

作為優選的技術方案，所述溶液還包括藥學上可接受的可調節所述溶液pH值的pH調節劑。

作為優選的技術方案，所述藥學上可接受的pH調節劑為磷酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽和乳酸鹽在內的緩沖系統中的一種或幾種的緩沖系統。其中磷酸鹽為磷酸鈉鹽和/或磷酸鉀鹽。

作為優選的技術方案，所述的增溶劑用量是通常制備凍干制劑所用增溶劑的常規用量；所述的溶液以水和（或）藥學上可接受的有機溶劑為溶劑。

一種注射用重組人白細胞介素-2凍干制劑的制備方法，包括：

（1）配制含有重組人白細胞介素-2和藥學上可接受的增溶劑的溶液，所述溶液的pH值為6.0～8.0；

（2）將第（1）步驟所得的溶液按常規方法除去熱原、過濾除菌；

（3）將第（2）步驟所得的溶液冷凍干燥。

作為優選的技術方案，所述步驟（2）中使用微孔濾膜過濾除菌，所述微孔濾膜的孔徑為0.22-0.45um。

本發明通過使用增溶劑復配，達到改善注射用重組人白細胞介素-2凍干粉針穩定性的目的，可有效地解決制劑的溶解、穩定性、運輸貯存等問題。本發明的注射用重組人白細胞介素-2凍干粉針制劑在使用之前，可以把它溶解于注射用水或其它注射液。所述的注射液可以是常規的注射液，如用于靜脈輸注的等滲水性介質，如5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液。根據治療過程和病人的狀況，使用本發明注射用重組人白細胞介素-2凍干粉針制劑的用量一般以白細胞介素-2的量每次為5萬IU-100萬IU為宜。

由于白細胞介素-2易失活，在配制過程中要控制溫度，一般為室溫，同時添加藥學上可接受的保護劑，使得本發明的凍干制劑性能穩定，有利于貯存和運輸。

有益效果

(1)本發明的重組人白細胞介素-2凍干粉針制劑性能穩定，易于運輸和貯存，方便臨床使用；

(2)本發明的制備方法簡單易行，成本低，有利于大規模生產。

具體實施方式

下面將對本發明實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有作出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發明保護的范圍。

實施例1