[發明專利]一種米鉑凍干制劑的制備方法

有效

• 申請號: 201210273483.3
• 申請日: 2012-08-01
• 公開（公告）號: CN103565756A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發明（設計）人: 王晶翼;楊清敏;蔣朝軍;李延志;董廣金;張明會
• 申請（專利權）人: 齊魯制藥有限公司;齊魯制藥（海南）有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/282;A61P35/00
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 趙龍群

技術領域

本發明涉及一種脂溶性鉑類的無菌注射用制劑及其制備方法，具體涉及米鉑的無菌注射用凍干制劑的制備方法。

背景技術

米鉑(Miriplatin，SM11355)是一種脂溶性鉑類金屬絡合物，化學名是(SP-4-2)-[(1R,2R)-1,2-環己二胺-N,N′]二(十四烷酰氧基)合鉑(II)，具有如下式I的結構：

米鉑為白色至微黃色結晶性粉末，在氯仿，二氯甲烷中溶解，在乙醇中微溶，在甲醇中極微溶，在水、乙腈中幾乎不溶。

米鉑可用于治療或輔助治療肝細胞癌、惡性淋巴瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌或表面膀胱癌等病癥。米鉑作為一種脂溶性鉑類絡合物，極低的水溶性使其難以制備成常規注射劑。在治療肝癌時，將米鉑用碘化油(罌粟籽油的脂肪酸酯的碘加成物，以下簡稱為碘化油)混懸后，用導管經肝動脈灌注后，可達到良好的治療效果。由于肝細胞癌的血液供應與正常肝組織不同，其腫瘤血液供應的90%以上來源于肝動脈，10%左右來源于門靜脈；而正常肝組織血液供應80%以上來源于門靜脈。米鉑采用碘化油混懸后，經導管肝動脈灌注，大部分藥物直接進入腫瘤血管，僅有小部分藥物進入正常肝組織血管。由于腫瘤組織的血管缺乏彈力層和肌層，常發生不規則扭曲，不能沖刷出粘滯的碘化油，且腫瘤組織缺乏能清除碘化油的單核巨噬系統和淋巴系統，使得碘化油選擇性聚集于肝癌組織，既能有效阻斷肝細胞癌的血液供應，也可將藥物靶向地輸送至腫瘤細胞中，保持腫瘤部位較高的局部藥物濃度，而正常組織中較低的藥物濃度，提高抗腫瘤療效，降低毒副作用。

臨床試驗顯示，肝細胞癌患者經米鉑治療，患者的TEV(腫塊消失或腫瘤100%壞死率)達26.5%(22/83)；2年生存率達75.9%，3年生存率達58.4%。且由于給藥操作未發生肝血管損傷，可以多次給藥(J.Clin.Oncol.2009，27(15s)：4583)。另一組16例患者參加的臨床試驗數據顯示，肝癌患者CR率達56％(9/16)(Invest.New.Drug.2004，22(2)：169-176)，耐受性好。

米鉑是無菌注射制劑，通過混懸入碘化油中而給藥。因此，需要將非無菌原料通過制劑工藝處理為無菌制劑。JP3255025A公開了采用叔丁醇和氯仿制備米鉑凍干制劑的方法，該制劑混懸于碘化油(罌粟籽油的脂肪酸酯的碘加成物)中，長時間放置時出現粘度隨時間延長而增加、混懸液分離成兩層的問題。

CN1571666A公開了一種注射用凍干制劑及制備方法，該凍干制劑是通過將順[((1R，2R)－1，2－環己烷二胺－N，N’)二(R¹)]鉑(II)溶解在2－甲基－2－丙醇中并凍干該溶液而獲得的，所述制劑具有大約3－25μm的中心粒徑分布和至多40μm的D90％值。該制劑采用2－甲基－2－丙醇（即叔丁醇）作為溶劑凍干樣品，通過添加一定量的水（1.0~6.0mg/mL），使得凍干的樣品呈近似球形的顆粒，在混懸入碘化油中給藥時，藥物在碘化油中均勻混懸不易分層，可使藥物有足夠的時間不沉降，以進入腫瘤病灶而不在正常血管中滯留。但在凍干過程中，含水量需精確的控制，過低的含水量導致凍干產品為無定形粉末，過高含水量則使產品形成針狀結晶，這兩種形態，均會導致藥物在碘化油中不能很好的混懸而分層。由于藥物對水非常敏感，在含水量稍高時會立即析出針狀結晶，凍干過程需加入極微量的水（1.0~6.0mg/mL），在與叔丁醇混勻之前，水在局部過濃會導致針狀晶體的形成，進而影響藥物的混懸。同時需要在裝瓶后瞬時冷凍樣品以保證粒徑的均勻性，這些都導致了制備過程中可操作性降低、風險增加。

CN1571666A公開的方法中，叔丁醇的熔點為25.5℃，在生產過程中，為了防止米鉑溶液發生凝固或者局部凝固，需要控制生產環境溫度為28~35℃。另外，叔丁醇易吸濕，在配料過程中，環境濕度要求在5~40%之間。生產所需的這種溫濕度環境，既不符合制藥行業GMP（Good?Manufacturing?Practice，溫度應控制在18～26℃；相對濕度控制在45％～65%）規范的要求，又不適合操作人員長時間工作，該生產方式還會導致生產成本異乎尋常的增高。