[發明專利]哌嗪并三唑類化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201210272101.5
• 申請日: 2012-08-01
• 公開（公告）號: CN103570725A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發明（設計）人: 張翱;繆澤鴻;葉娜;宦霞娟;宋子蘭;陳川惠子;陳奕;丁健
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/501;A61K31/502;A61P9/10;A61P25/28;A61P35/00
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;陳國軍

技術領域

本發明涉及藥物學領域，具體涉及一類含一個或多個取代基的哌嗪并三唑類化合物或其異構體或其藥劑學上可接受的鹽、酯、前藥或水合物，其藥物組合物，其制備方法及其作為新型高選擇性聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP1）抑制劑在預防和/或治療與PARP相關疾病中的用途。

背景技術

1、PARP的結構亞型和生物活性

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase-1,PARP]存在于真核細胞中催化聚ADP核糖化，包括眾多的家族成員。其中PARP1是最早發現的具有催化多聚腺苷二磷酸核糖基功能的細胞核酶，后來陸續分離出了PARP2、PARP3、PARP4（VPARP）、PARP5a（tankyrase1）、PARP5b（tankyrase2）、PARP7(TiPARP)和sPARP1等亞型。目前根據PARP1的催化域的結構已確認了18種具有潛在PARP活性的結構亞型,其中PARP1的結構比較完整，包括三個主要的結構域：N端的DNA結合域（DBD），自身修飾域（AMD）和C端的催化域。DBD中含有兩個鋅指結構和DNA鏈斷裂敏感元件（NLS），通過NLS接收DNA鏈斷裂的信號，鋅指結構就能與受損DNA部位結合并進行修復。在PARP家族中，PARP-2與PARP1的同源性程度最高,具有69%的同源性，因此，目前報道的PARP1抑制劑均對PARP2具有相當的活性。

2、PARP與疾病

在已知的PARP相關的功能中，PARP1占主導地位，具體包括：1)修復DNA和維持基因組穩定性；2)調節轉錄水平,調控有關蛋白的表達；3）影響復制和分化，參與維持端粒長度；4）調控細胞死亡及清除機體內部受損細胞。因此，通過抑制PARP1的活性可抑制PARP1介導的DNA修復機制，提高放療和化療對腫瘤細胞DNA的損傷，因而對腫瘤有治療作用。

雖然PARP具有DNA修復功能，但是當DNA的損傷過度難以被修復時，PARP被過度激活，傾向于一種“自殺機制”而大量消耗底物煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）和ATP，使細胞能量耗竭，導致細胞壞死，最終引起器官組織的損傷，這是腦損傷以及神經退行性疾病的發病機制之一。研究表明PARP1抑制劑在腦缺血性損傷、休克、阿爾茨海默病和帕金森病等疾病的動物模型中顯示出較好的效果。因此，PARP1抑制劑對于各種缺血性疾病和神經退行性疾病有治療作用。

3、PARP抑制劑

Armin等以PARP的底物NAD+為模板進行研究發現PARP1的催化活性部位可以大致分為供給和接受兩個域。接受域與聚腺苷二磷酸核糖鏈的ADP部位結合。供給域與NAD+結合，此部位還可以分成三個亞結合域，分別為煙酰胺-核糖結合部位（NI?site）、磷酸結合部位（PH?site）和腺苷-核糖結合部位（AD?site）。大部分的PARP抑制劑都是與PARP的NI?site相互作用，競爭性抑制NAD+的，因此與煙酰胺的結構具有相似性,如阿斯利康制藥公司開發的AZD2281(olaparib/KU-59436)就是一種口服PARP小分子抑制劑，在與順鉑、卡鉑、紫杉醇等藥物聯用治療卵巢癌、乳腺癌和實體瘤的研究中顯示了良好的開發前景，目前正處于II期臨床階段。

然而，化合物AZD2281體內作用時間和半衰期較短（<1小時），生物利用率也較低(<15%)，這給進一步研發帶來了困難。導致這些缺點的原因很多，分子結構中的環狀三級胺是導致代謝不穩定性的主要原因之一。環狀三級胺通過氧化酶或P450代謝酶的作用形成氧化產物I或亞胺中間體II（如上圖所示），進而產生一系列的氧化產物，包括N-脫烷基化、環羥基化、α-羰基化、N-氧化和開環等代謝物，從而導致藥物分子代謝失活，甚至毒性，如部分環狀三級胺會通過亞胺中間體代謝成為MPTP(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶)或苯環己哌啶（致幻劑）等從而產生中樞神經系統毒性。同時，AZD2281由于對PARP家族成員的選擇性較低，尤其是對端粒酶Tankyrase1和Tankyrase2的選擇性較低，臨床上可能導致安全隱患。