[發明專利]一種合成抗腫瘤藥物米鉑的新方法

有效

• 申請號: 201210271595.5
• 申請日: 2012-08-01
• 公開（公告）號: CN102766169A
• 公開（公告）日: 2012-11-07
• 發明（設計）人: 王慶琨;普紹平;李永年;何鍵;欒春芳;彭娟;黃天俊;張琪
• 申請（專利權）人: 昆明貴研藥業有限公司
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00
• 代理公司: 昆明今威專利商標代理有限公司 53115
• 代理人: 賽曉剛

技術領域

本發明涉及鉑類抗腫瘤藥物米鉑的制備，屬于藥物化學技術領域。

背景技術

米鉑(SM-11355)是新型的親脂類鉑類抗腫瘤藥物，化學名稱是順[((1R,2R)-1,2-環己二胺-N，N′)二(正十四碳酸)]合鉑(II)及其水合物。它是由日本住友制藥株式會社研制開發的脂溶性鉑類抗腫瘤藥物，主要用與治療肝癌。結構式如下：

米鉑目前已在日本獲批準上市。米鉑的特點是脂溶性好，毒副作用小，米鉑-碘油乳濁液對晚期肝癌的有效率56%，毒性主要是嗜中性白血球減少癥和總膽紅素升高，病人能很好的耐受。對于它的制備：國外專利JP?1987000096報道的米鉑的合成方法路線如下：?

專利WO94/14470公開的米鉑的合成方法是將順式-二碘-((1R,2R)-1,2-環己二胺)?合鉑(II)，懸浮在氯仿中與正十四碳酸銀反應，制備米鉑。

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?

專利JP11-315088公開的米鉑的合成方法是將順式-二氯-((1R,2R)-1,2-環己二胺)?合鉑(II)用硝酸銀水解后加入氯仿和正十四碳酸，反應2h，后取氯仿層，冷卻結晶制取米鉑。反應式如下：

????

國內專利CN101402655A采用以順式-二氯-((1R,2R)-1,2-環己二胺)?合鉑(II)與硝酸銀水解后濃縮生成的順式-二硝基-((1R,2R)-1,2-環己二胺)?合鉑(II)為起始原料與正十四碳酸鹽反應生成醚鉑。

????國內專利CN201010185779.0?以順式－二碘－（（1R，2R）－1,2－環己二胺）合鉑（II）（環鉑）為反應物，經硝酸銀水解后通過離子交換生成二羥基化合物，再與正十四碳酸在50~60℃下反應約3~5個小時，將得到的白色固體過濾得到米鉑的固體。

????在鉑抗腫瘤藥物的生產過程中銀離子是影響藥品質量的主要原因之一，上述的幾種方法在生產過程中使用了銀配合物，容易造成銀離子過量，而且在國外的專利中還使用了氯仿，對人體和環境的傷害較大。

發明內容

本發明的目的是針對上述現有技術中制備路線的不足，提供了一種米鉑的制備方法，該方法不使用銀配合物，不使用氯仿，路線短，操作簡便。

本發明的技術方案如下：

????一種米鉑的制備方法，其特征在于，K₂PtCl₄與NaNO₂反應生成K₂Pt（NO₂)₄溶液，與（1R,2R）-1,2-環己二胺反應生成順式-二亞硝基-（1R,2R）-1,2-環己二胺合鉑（II）,用硫酸肼還原，再與正十四碳酸鈉的正丁醇溶液反應生成米鉑。?

本發明的化學反應流程為：

。

??本發明的米鉑合成方法同上述文獻報道的方法相比，收率高、生產周期短、適合大規模生產和有效控制Ag⁺離子，并避免氯仿對人體的傷害。

具體實施方式

發明采用的試劑及材料

1.?K₂PtCl₄為昆明貴研藥業有限公司制備，純度>98%。

2.?NaNO₂、（1R,2R）-1,2-環己二胺、硫酸肼、正十四碳酸鈉、正丁醇、無水乙醇均為市售分析純。

下面通過實例來進一步說明本發明。本發明的實例僅僅是用于說明本發明而給出，并不是對本發明的限制。所以，在本發明的方法前提下對本發明的簡單改進均屬于本發明的保護范圍。

實施例1：