[發明專利]手性雙咪唑啉鉗形銠化合物及其制備和不對稱催化應用

有效

• 申請號: 201210271081.X
• 申請日: 2012-07-31
• 公開（公告）號: CN102746343A
• 公開（公告）日: 2012-10-24
• 發明（設計）人: 宋毛平;王濤;龔軍芳;牛俊龍;郝新奇
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;B01J31/22;C07B41/02;C07C67/343;C07C69/732;C07C69/734;C07D333/24
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技術領域

本發明屬于金屬有機化合物的合成及應用技術領域，涉及一類手性雙咪唑啉鉗形銠化合物的制備及其在該類化合物催化下，三氟丙酮酸酯與端基炔進行不對稱加成反應，高對映選擇性地合成了光學活性的三氟甲基炔丙叔醇。?

背景技術

光學活性的炔丙基叔醇是多種藥物和天然產物的重要中間體，也是有機合成中非常有用的合成砌塊，在手性催化劑（通常包括金屬和手性配體）作用下，前手性酮的不對稱炔基化反應是合成這類化合物的最直接、最有效的方法之一。然而，由于酮的反應活性相對較低，不對稱炔基化反應的例子還比較少。在已報道的炔基化反應中，絕大多數情況下，需要使用過量的有機金屬試劑如：有機鋰、格氏試劑或二烷基鋅脫去端基炔的質子、原位生成計量的炔基金屬試劑作為進攻酮的親核試劑；有時手性配體的使用也是計量的。而從原子經濟性來考慮，金屬試劑以及手性配體的用量最好是催化量的，發展高效的、酮的催化不對稱炔基化反應非常重要。其中，三氟甲基酮等含三氟甲基的羰基化合物的不對稱炔基化則格外引人關注，因為得到的含三氟甲基的光學活性叔醇是一些藥物等生物活性分子的關鍵中間體，例如：三氟甲基酮與炔基金屬試劑的不對稱加成被用于合成Efavirenz，Efavirenz及其類似物是有效的非核昔類逆轉錄酶抑制劑，在臨床上被廣泛地用于治療艾滋病（J.?Am.?Chem.?Soc.,?1998,?120,?2028;?Angew.?Chem.?Int.?Ed.,?1999,?38,?711;?J.?Med.?Chem.?2000,?43,?2019.）；實際上，該加成反應也是酮的不對稱炔基化反應的首次報道。此外，也有研究表明，在有機分子中引入三氟甲基會改變母體化合物的物化性質以及生物性能，例如在二氫青蒿素及其衍生物的C-10處引入三氟甲基，不僅化合物的化學穩定性明顯增強、而且抗瘧活性也大大提高（J.?Med.?Chem.2004,?47,?2694.）；而且，含三氟甲基的光學活性有機化合物在農藥和材料等領域也有著重要的應用，因此，如何高效地構建這些化合物是一個非常值得研究的課題（Chem.?Rev.2011,?111,?455.）。?

同三氟甲基酮一樣，三氟丙酮酸酯也是商品化的、易得的含三氟甲基的羰基化合物，而成功地用于三氟丙酮酸酯炔基化反應的催化體系僅有三例（包括一例非手性，分別為：synlett.?2008,?10,?1571;?Org.?Lett.2010,?12,?5716;?Angew.?Chem.?Int.?Ed.?2011,?50,?6296）。?

發明內容

鉗形金屬化合物具有穩定性較高、結構易修飾等特點，已被成功地用于催化多種類型的反應。盡管如此，手性的鉗形金屬化合物及其不對稱催化應用的報道還相對較少，尤其是立體選擇性高的例子并不多見。為了增加該類化合物的種類并開拓其應用領域，本發明的目的是提供手性的雙咪唑啉鉗形銠化合物及制備方法。?

本發明的另一個目的是提供一種使用手性雙咪唑啉鉗形銠化合物作為催化劑，由三氟丙酮酸酯與端基炔進行不對稱加成反應，高對映選擇性地合成光學活性三氟甲基炔丙叔醇的方法。作為一類手性催化劑，上述手性銠化合物制備簡單、結構易修飾，而且穩定性好；用于催化反應時用量少，反應條件溫和易控，底物的適用范圍廣，所得產物—光學活性三氟甲基炔丙叔醇的收率高、在大多數情況下對映體選擇性大于95%。?

本發明采用以下技術方案來實現上述目的：?

一類手性雙咪唑啉鉗形銠化合物，其特征在于：為以下式(I)所示的化合物：

式(I)

式(I)中R為氫、硝基或鹵素；R₁為氫、芐基、任選具有取代基的1-6碳的烷基或任選具有取代基的6-12碳的芳基；R₂為氫或任選具有取代基的6-12碳的芳基；R₃為任選具有取代基的1-6碳的烷基、任選具有取代基的3-6碳的環烷基或任選具有取代基的6-12碳的芳基；X為氯離子或醋酸根離子，上述烷基、環烷基或芳基上的取代基為1-6碳的烷基、3-6碳的環烷基或6-12碳的芳基。