[發(fā)明專利]一種盧帕他定及其鹽的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210270213.7
• 申請日: 2012-07-31
• 公開（公告）號: CN102807562A
• 公開（公告）日: 2012-12-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 唐良偉;雍智全;聞亞磊
• 申請（專利權(quán)）人: 東莞達信生物技術(shù)有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14
• 代理公司: 北京信慧永光知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11290
• 代理人: 田利瓊

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是一種盧帕他定及其鹽的制備方法。

背景技術(shù)

盧帕他定及其鹽具有抗組胺和拮抗血小板活化因子(PAF)的雙重作用，該藥于2003年在歐洲上市，應(yīng)用于治療過敏性鼻炎和枯草熱，具有廣闊的市場前景。盧帕他定化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

（式Ⅱ）

盧帕他定的制備方法主要有兩種，其一是以脫羧氯雷他定和3，5-二甲基吡啶為原料，先將3，5-二甲基吡啶經(jīng)過溴代，生成3-甲基-5-溴甲基吡啶，然后與脫羧氯雷他定反應(yīng)制備盧帕他定。合成路線如下：

其二是以脫羧氯雷他定為原料，與5-甲基煙酸縮合反應(yīng)生成酰胺，然后通過還原反應(yīng)，將酰胺還原為胺，制得盧帕他定。合成路線如下：

上述兩種方法中，方法一收率低，反應(yīng)難以控制，且很難制得較純的產(chǎn)品。

方法二關(guān)鍵的合成步驟是酰胺的還原，在已經(jīng)公開的文獻報道中，制備盧帕他定還原酰胺的方法有以下幾種：

在專利ES2087818中，報道了酰胺先用POCl₃處理，然后用NaBH₄作為還原劑還原。但是該方法操作條件苛刻，POCl₃腐蝕性強，特別是蒸餾過程對設(shè)備要求較高。

在美國專利US5407941中介紹了在四氫呋喃溶液中，用氫化鋁鋰作為還原劑還原的方法，但是氫化鋁鋰作為還原劑還原同樣操作條件要求較高，且試劑氫化鋁鋰比較昂貴。

在中國專利申請200510070952.1介紹的方法中，用雙氫鋁酸鈉（Red-Al）為原料還原酰胺制備盧帕他定，該方法存在反應(yīng)時間長、試劑雙氫鋁酸鈉昂貴的缺陷。

在中國專利申請200810005209.1介紹的方法中，使用三氟乙酸和硼氫化鈉還原酰胺制備盧帕他定，該方法使用三氟乙酸和硼氫化鈉，試劑消耗量大，試劑比較昂貴，生產(chǎn)成本較高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種盧帕他定及其鹽的制備方法，所述方法解決了現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)成本高的問題，并且該方法操作簡單。

在本發(fā)明的第一方面，提供了一種盧帕他定的制備方法，所述的方法包括以下步驟：

（1）、將結(jié)構(gòu)如式Ⅰ所示的（4-（8-氯-5H-苯并[5,6]環(huán)庚基[1,2-b]吡啶-11（6H）-烯基）哌啶-1-烷基）（5-甲基吡啶-3-烷基）甲酮與三氯氧磷一起反應(yīng)；

（式Ⅰ）

（2）、所述步驟（1）的反應(yīng)結(jié)束后，將過量的三氯氧磷減壓蒸發(fā)除去；

（3）、將所述步驟（2）的反應(yīng)物溶于無水醇中，加入鋅粉，加熱回流還原反應(yīng)制得盧帕他定；

本發(fā)明的反應(yīng)式為：

在本發(fā)明的第二方面，提供了一種盧帕他定鹽的制備方法，所述的方法包括以下步驟：按本發(fā)明第一方面所述的制備方法制得盧帕他定，將制得的盧帕他定溶解在乙酸乙酯中，然后再與溶解于無水乙醇中的酸進行反應(yīng)制得盧帕他定鹽。

其中，所述步驟（1）中，所述三氯氧磷與所述（4-（8-氯-5H-苯并[5,6]環(huán)庚基[1,2-b]吡啶-11（6H）-烯基）哌啶-1-烷基）（5-甲基吡啶-3-烷基）甲酮的摩爾比為1：1～10：1，優(yōu)選地，所述三氯氧磷與所述（4-（8-氯-5H-苯并[5,6]環(huán)庚基[1,2-b]吡啶-11（6H）-烯基）哌啶-1-烷基）（5-甲基吡啶-3-烷基）甲酮的摩爾比為1.2：1～5：1。

其中，所述步驟（1）中，反應(yīng)溫度為25℃～60℃，反應(yīng)時間為1～10小時；優(yōu)選地，所述反應(yīng)溫度為40℃～50℃，反應(yīng)時間為2～5小時，反應(yīng)結(jié)束后，用常規(guī)的減壓蒸發(fā)的方法蒸發(fā)除去過量的三氯氧磷。