[發(fā)明專利]苯胺苯并咪唑衍生物及其在制備抗凝血藥物中的用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210269647.5
• 申請日: 2012-08-01
• 公開（公告）號: CN103570684A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱惠霖;殷建明
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州邁泰生物技術(shù)有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D405/14;A61K31/4439;A61P7/02;A61P9/10;A61P9/00
• 代理公司: 蘇州創(chuàng)元專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 32103
• 代理人: 孫仿衛(wèi);汪青

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及苯胺苯并咪唑衍生物及其在制備預(yù)防和/或治療抗凝血藥物中的用途。

背景技術(shù)

隨著人類生活工作環(huán)境的變化，血栓性疾病的發(fā)生率正在逐年增長，心肌梗塞和腦梗塞分別是當(dāng)前致死率、致殘率最高的疾病。隨著人口的老齡化、心血管疾病發(fā)病率的增加，對抗凝藥物的需求不斷增加，希望新型抗凝血藥物將給患者帶來更多獲益。

凝血酶是細(xì)胞外胰島素樣絲氨酸蛋白酶，在凝血過程中具有重要作用，一方面，其能使纖維蛋白原裂解成為纖維蛋白，后者參與構(gòu)成不溶性血栓基質(zhì)；另一方面，其能誘導(dǎo)血小板活化和聚集，進(jìn)而引發(fā)一系列次級凝血級聯(lián)反應(yīng)。直接凝血酶抑制劑與凝血酶可逆性結(jié)合，且結(jié)合速度很快，半衰期短，作用不受患者年齡、性別和腎功能影響，無藥物間相互作用。隨著人們對直接凝血酶抑制劑的認(rèn)識不斷深入，其臨床應(yīng)用逐漸增多，主要用于預(yù)防缺血性卒中，同時(shí)也可用于預(yù)防其他動脈栓塞性疾病、PCI后預(yù)防再發(fā)缺血。該類藥物對正常凝血功能影響小，出血風(fēng)險(xiǎn)較小，安全性較高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種苯胺苯并咪唑類化合物，其是理想的直接凝血酶抑制劑，可用于預(yù)防或治療血栓形成以及其他適應(yīng)癥包括心房顫動、急性冠狀動脈綜合征、急性癥狀性靜脈血栓形成和缺血性腦卒中，同時(shí)也可用于治療預(yù)防或治療與凝血酶功能相關(guān)的腫瘤適應(yīng)癥。

為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案：

具有通式(I)的化合物或其可藥用鹽、水合物或前藥：

所述式(I)中：

R₀₁代表C₁～C₁₂飽和烷基或C₂～C₁₂的不飽和烯基或炔基或烯炔基；

R₀₂為任何一種前藥基團(tuán)；

R₀₃為-CHN₄，-C₂H₂N₃，-C₂HN₂O₂或-CH₂N₂R_a，其中R_a為C_nH_2n+1，C_nH_2n-1，C_nH_2nCF₃，C_nH_2nOC_nH_2n+1，C_nH_2nC₆H₅，C_nH_2nC₆H₄X，C_nH_2nC₅H₄N，C_nH_2nC₄H₃N₂，CONH(C_nH_2n+1)，CON(C_nH_2n+1)(C_nH_2n+1)，C_nH_2nOCOC_nH_2nNH₂，C_nH_2nOCOC_nH_2nNH(C_nH_2n+1)，C_nH_2nOCOC_nH_2nN(C_nH_2n+1)(C_nH_2n+1)，其中，X為F、Cl、Br、I或式(II)表示的基團(tuán)，

式(II)中，Y為C_mH_2m+1，m為1～6之間的整數(shù)；

上述的化合物，其可藥用鹽、水合物，前藥或以任何形式代謝形成的代謝產(chǎn)物中，非交換性的氫可以為氘所取代。