[發明專利]尼伐地平中間體的制備方法

無效

• 申請號: 201210266456.3
• 申請日: 2012-07-30
• 公開（公告）號: CN102816110A
• 公開（公告）日: 2012-12-12
• 發明（設計）人: 張慶華;徐廣宇;沈棟國
• 申請（專利權）人: 湖南方盛制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 吳貴明

技術領域

本發明涉及化學中間體領域，特別地，涉及一種尼伐地平中間體的制備方法。?

背景技術

尼伐地平，分子式為C19H19N3O6，化學名：3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-氰基-1,4-二氫吡啶-5-羧酸異丙酯，結構式如下：?

尼伐地平是一種二氫吡啶類鈣拮抗劑，用于治療心絞痛，腦血管疾病，缺血性心臟病和高血壓。其與Ca²⁺通道特異部位的結合力比硝基苯地平強10倍，作用持續時間長2-3倍。能選擇性地擴張冠狀動脈和腦動脈血管，血管擴張作用行動性強，對心臟作用較小，降血壓作用明顯。對椎動脈及冠狀動脈的擴張作用比對其他動脈要強，具有抗心絞痛和抗動脈硬化的作用。?

尼伐地平于1989年首次在日本上市，屬于二代鈣拮抗劑，每日用藥次數少，1日2次，1次2～4mg，降壓作用能維持24h以上，是一種安全高效的高血壓治療藥物。文獻報道尼伐地平（英文名稱為nilvadipine）合成方法是：首先讓3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲酰基-1,4-二氫吡啶-5-羧酸異丙酯與鹽酸羥胺形成肟，然后在冰醋酸介質中用乙酸酐脫水制備得到，反應式為：?

3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲酰基-1,4-二氫吡啶-5-羧酸異丙酯是制備尼伐地平的重要中間體，其合成路線為：?

該方法是以4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯和硝基苯甲醛為原料，在哌啶醋酸鹽催化下發生Knoevenagel縮合脫水得到2-(3-硝基亞芐基)-4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯，柱層析得到2-(3-硝基亞芐基)-4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯純品。然后將2-(3-硝基亞芐基)-4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯與3-氨基巴豆酸異丙酯脫水縮合得到3-甲氧羰基-2,2-二甲氧基甲基-4-(3-硝基苯基)-6-甲基-1,4-二氫吡啶-5-羧基異丙酯，柱層析得到純品。最后在鹽酸作用下水解得到3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲酰基-1,4-二氫吡啶-5-羧酸異丙酯，重結晶得到純品。?

3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲酰基-1,4-二氫吡啶-5-羧酸異丙酯作為制備尼伐地平的重要中間體，目前公開的合成方法中，鹽酸水解之后得到的均是純度不高的油狀物，無法直接得到純度較高，形態較好的固體，需要進一步純化，增加了生產成本，而且對尼伐地平的收率和產品質量產生一定的影響。此外，2-(3-硝基亞芐基)-4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯為油狀物，不易純化，而其純度的高低直接影響后續中間體的質量，要想得到高純度的2-(3-硝基亞芐基)-4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯，只能通過柱層析的方法來進行純化，不適合工業化生產。?

發明內容

本發明目的在于提供一種尼伐地平中間體及其制備方法，以解決現有技術中尼伐地平中間體3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲酰基-1,4-二氫吡啶-5-羧酸異丙酯制備工藝復雜，純度不高，收率較低等技術問題。?

為實現上述目的，本發明提供了一種3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲酰基-1,4-二氫吡啶-5-羧酸異丙酯的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：?

1）將丙酮醛縮二甲醇和碳酸二甲酯在強堿催化作用下進行縮合反應得到4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯；?

2）將4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯進行胺化反應得到3-氨基-4,4-二甲氧基-巴豆酸甲酯；?

3）將乙酰乙酸異丙酯與硝基苯甲醛在弱堿催化作用下進行脫水縮合反應得到2-(3-硝基芐烯基)-乙酰乙酸異丙酯；?

4）將3-氨基-4,4-二甲氧基-巴豆酸甲酯與2-(3-硝基芐烯基)-乙酰乙酸異丙酯進行脫水縮合反應得到3-甲氧羰基-2,2-二甲氧基甲基-4-(3-硝基苯基)-6-甲基-1,4-二氫吡啶-5-羧基異丙酯；?

5）將3-甲氧羰基-2,2-二甲氧基甲基-4-(3-硝基苯基)-6-甲基-1,4-二氫吡啶-5-羧基異丙酯在酸性條件下進行水解反應得到3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲酰基-1,4-二氫吡啶-5-羧酸異丙酯。?

進一步地，步驟1）中縮合反應是將丙酮醛縮二甲醇、碳酸二甲酯和強堿催化劑溶解于芳香烴類有機溶劑中得到溶液A，再將溶液A進行加熱回流步驟得到4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯。?