[發明專利]尼伐地平中間體的制備方法

無效

• 申請號: 201210266456.3
• 申請日: 2012-07-30
• 公開（公告）號: CN102816110A
• 公開（公告）日: 2012-12-12
• 發明（設計）人: 張慶華;徐廣宇;沈棟國
• 申請（專利權）人: 湖南方盛制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 吳貴明

1.一種3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲酰基-1,4-二氫吡啶-5-羧酸異丙酯的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

1）將丙酮醛縮二甲醇和碳酸二甲酯在強堿催化作用下進行縮合反應得到4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯；

2）將所述4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯進行胺化反應得到3-氨基-4,4-二甲氧基-巴豆酸甲酯；

3）將乙酰乙酸異丙酯與硝基苯甲醛在弱堿催化作用下進行脫水縮合反應得到2-(3-硝基芐烯基)-乙酰乙酸異丙酯；

4）將所述3-氨基-4,4-二甲氧基-巴豆酸甲酯與所述2-(3-硝基芐烯基)-乙酰乙酸異丙酯進行脫水縮合反應得到3-甲氧羰基-2,2-二甲氧基甲基-4-(3-硝基苯基)-6-甲基-1,4-二氫吡啶-5-羧基異丙酯；

5）將所述3-甲氧羰基-2,2-二甲氧基甲基-4-(3-硝基苯基)-6-甲基-1,4-二氫吡啶-5-羧基異丙酯在酸性條件下進行水解反應得到3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲酰基-1,4-二氫吡啶-5-羧酸異丙酯。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1）中所述縮合反應是將所述丙酮醛縮二甲醇、碳酸二甲酯和強堿催化劑溶解于芳香烴類有機溶劑中得到溶液A，再將所述溶液A進行加熱回流步驟得到所述4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述加熱回流步驟中所述溶液A的回流溫度為110～120℃；所述強堿催化劑為氫化鈉或丁基鋰，所述芳香烴類有機溶劑為甲苯或苯；所述丙酮醛縮二甲醇、碳酸二甲酯和堿性催化劑的摩爾質量比為1：1.5～3：2～4。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2）中所述胺化反應為：將4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯溶于醇類有機溶劑中，加入氨水進行加熱回流步驟得到3-氨基-4,4-二甲氧基-巴豆酸甲酯。

5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述加入氨水后進行加熱回流步驟的回流溫度為70～90℃；所述醇類有機溶液為甲醇、乙醇、異丙醇中的一種；所述氨水濃度為20～30wt%。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟3）中所述脫水縮合反應為：將乙酰乙酸異丙酯、硝基苯甲醛、哌啶醋酸鹽溶解于有機溶劑中進行加熱回流步驟得到2-(3-硝基芐烯基)-乙酰乙酸異丙酯；所述有機溶劑為甲苯、苯、異丙醇、乙二醇二甲醚中的一種。

7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述乙酰乙酸異丙酯、硝基苯甲醛與哌啶醋酸鹽的摩爾質量比為1：1：0.05～0.2；所述步驟3）中的加熱回流步驟的回流溫度為80～110℃。

8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟4）中所述脫水縮合反應為：將2-(3-硝基芐烯基)-乙酰乙酸異丙酯和3-氨基-4,4-二甲氧基-巴豆酸甲酯加入醇類有機溶劑中進行加熱回流步驟得到3-甲氧羰基-2,2-二甲氧基甲基-4-(3-硝基苯基)-6-甲基-1,4-二氫吡啶-5-羧基異丙酯。

9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述步驟4）中的加熱回流步驟的回流溫度為80～90℃；所述2-(3-硝基芐烯基)-乙酰乙酸異丙酯和3-氨基-4,4-二甲氧基-巴豆酸甲酯的摩爾質量比為1：1；所述醇類有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇中的一種。

10.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟5）中所述脫水縮合反應為：將3-甲氧羰基-2,2-二甲氧基甲基-4-(3-硝基苯基)-6-甲基-1,4-二氫吡啶-5-羧基異丙酯溶于有機溶劑中，加入5～7mol/L鹽酸在室溫下進行水解反應得到3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲酰基-1,4-二氫吡啶-5-羧酸異丙酯；所述有機溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、丙酮中的一種。