[發明專利]吉非替尼的制備方法

有效

• 申請號: 201210265997.4
• 申請日: 2012-07-27
• 公開（公告）號: CN103570633A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發明（設計）人: 丁克;李偉華;陸小云
• 申請（專利權）人: 中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 萬志香

技術領域

本發明屬于藥物制備技術領域，具體涉及抗非小細胞肺癌藥物表皮生長因子（EGFR）抑制劑吉非替尼的制備方法。

技術背景

吉非替尼（Gefitinib）是Astra?Zeneca公司研發的一種表皮生長因子EGFR酪氨酸激酶類小分子抑制劑抗癌藥物。2002年首次于日本上市，用于治療不可手術或者轉移復發的非小細胞肺癌。2003年在美國及澳大利亞獲批，作為三線單一治療晚期非小細胞肺癌藥物。吉非替尼是第一個用于實體瘤治療的小分子蛋白酪氨酸激酶抑制劑類靶向抗癌藥物。2005年2月25日經國家食品藥品監督管理局（SFDA）批準正式在中國上市（商品名：易瑞沙），用于治療既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。

吉非替尼的結構式

吉非替尼合成方法中主要步驟涉及關鍵中間體喹唑啉-4（3H）-酮的合成。這個中間體傳統的合成方法主要是由3，4-二甲氧基苯甲醛或3,4-二羥基苯甲酸為原料，經過一系列反應完成，其中主要涉及使用腐蝕性化學品如氯化亞砜/磷酰氯，昂貴的試劑如氧化鉑以及易燃氣體如氫氣的使用。為避免這些不利因素，G.C.Redd等[Org.Process?Res.Dev.,2007,11(5),pp813-816]報道由甲脒中間體和苯胺發生Dimroth重排反應合成吉非替尼的方法。其合成路線如下：

該方法雖可進行工業化生產，但在步驟Ⅰ中（1）在還原成（2）的同時還生成腈基被還原的副產物，因產物不易分離純化，導致步驟Ⅱ中生成的甲脒中間體（3）純度和收率不高，從而影響吉非替尼的純度和產率。

發明內容

基于此，本發明提供一種吉非替尼的制備方法。

實現上述目的的技術方案如下：

一種吉非替尼的制備方法，包括如下步驟：

（1）以4-甲氧基-5-(3-嗎啉丙氧基)-2-硝基苯甲腈為原料，加還原劑經反應得到化合物2；所述化合物2的結構式為：

（2）將步驟（1）所得的化合物2，溶解于有機溶劑中，濃鹽酸調節pH為1-4，于室溫下反應，成鹽得化合物3；所述化合物3的結構式為：

（3）將步驟（2）所得的化合物3與N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMF-DMA)按摩爾比為1:3-5，溶解于有機溶劑中，并調節pH為10－14，反應后得化合物5；所述化合物5的結構式為：

（4）將步驟（3）所得的化合物5與3-氯-4-氟苯胺發生Dimroth重排反應，重結晶得到吉非替尼。

在其中一些實施例中，步驟（1）中所述還原劑為保險粉、鐵粉、鋅粉、或鈀碳與氫氣；反應溶劑為水、二氧六環和水、二氯甲烷和水、乙醇和水、或N,N-二甲基甲酰胺和水；反應溫度為60℃－80℃。

在其中一些實施例中，步驟（1）中所述還原劑為保險粉，反應溶劑為水或二氧六環/水，反應溫度為70℃。

在其中一些實施例中，步驟（2）中所述有機溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇、丙醇或正丁醇中的一種。

在其中一些實施例中，步驟（2）中所述有機溶劑為無水乙醇。

在其中一些實施例中，步驟（3）中所述有機溶劑為甲苯、二甲苯、苯、四氫呋喃、乙腈或二氧六環的其中一種。

在其中一些實施例中，步驟（3）中所述有機溶劑為甲苯。

在其中一些實施例中，步驟（4）中所述重結晶溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇、丙醇或正丁醇。

本發明一種吉非替尼的制備方法的優點和有益效果如下：

（1）本發明避免了吉非替尼的傳統合成方法中使用腐蝕性化學品，如氯化亞砜/磷酰氯等試劑；

（2）化合物2為粘稠狀固體且含腈基被還原的副產物，本發明將其成鹽酸鹽得化合物3即2-氨基-4-甲氧基-5-（3-嗎啉丙氧基）苯甲腈鹽酸鹽達到純化的目的，避免使用大量溶劑重結晶提純，純化方法簡便；

（3）化合物3直接用于合成化合物5即N’-（2-氰基-5-甲氧基-4-(3-嗎啉基丙氧基)苯基）-N，N-二甲基甲脒，避免使用醋酸腐蝕劑作為催化劑；

（4）本發明所有反應條件溫和，適合于工業化生產。

具體實施方式

本發明提供一種吉非替尼的制備方法：以4-甲氧基-5-(3-嗎啉丙氧基)-2-硝基苯甲腈為原料，經還原、成鹽所得中間體3直接與N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應得到5,5與3-氯-4-氟苯胺發生重排反應得到吉非替尼。合成路線如下：