[發(fā)明專利]吉非替尼的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210265997.4
• 申請日: 2012-07-27
• 公開（公告）號: CN103570633A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 丁克;李偉華;陸小云
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94
• 代理公司: 廣州華進(jìn)聯(lián)合專利商標(biāo)代理有限公司 44224
• 代理人: 萬志香

1.一種吉非替尼的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括如下步驟：

（1）以4-甲氧基-5-(3-嗎啉丙氧基)-2-硝基苯甲腈為原料，加還原劑經(jīng)反應(yīng)得到化合物2；所述化合物2的結(jié)構(gòu)式為：

（2）將步驟（1）所得的化合物2，溶解于有機(jī)溶劑中，濃鹽酸調(diào)節(jié)pH為1-4，于室溫下反應(yīng)，成鹽得化合物3；所述化合物3的結(jié)構(gòu)式為：

（3）將步驟（2）所得的化合物3與N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛按摩爾比為1:3-5，溶解于有機(jī)溶劑中，并調(diào)節(jié)pH為10－14，反應(yīng)后得化合物5；所述化合物5的結(jié)構(gòu)式為：

（4）將步驟（3）所得的化合物5與3-氯-4-氟苯胺發(fā)生Dimroth重排反應(yīng)，重結(jié)晶得到吉非替尼。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，步驟（1）中所述還原劑為保險粉、鐵粉、鋅粉或鈀碳/氫氣；反應(yīng)溶劑為水、二氧六環(huán)/水、二氯甲烷/水、乙醇/水或N,N-二甲基甲酰胺/水；反應(yīng)溫度為60℃－80℃。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，步驟（1）中所述還原劑為保險粉，反應(yīng)溶劑為水或二氧六環(huán)/水，反應(yīng)溫度為70℃。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，步驟（2）中所述有機(jī)溶劑為無水乙醇、甲醇、異丙醇、丙醇或正丁醇中的一種。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，步驟（2）中所述有機(jī)溶劑為無水乙醇。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，步驟（3）中所述有機(jī)溶劑為甲苯、二甲苯、苯、四氫呋喃、乙腈或二氧六環(huán)的其中一種。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，步驟（3）中所述有機(jī)溶劑為甲苯。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，步驟（4）中所述重結(jié)晶溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇、丙醇或正丁醇。