[發(fā)明專利]一種7-氧雜-4-氮雜-螺[2,5]辛烷衍生物及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210262186.9
• 申請日: 2012-07-27
• 公開（公告）號: CN102746251A
• 公開（公告）日: 2012-10-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 毛偵軍;屈海軍;趙彥彥;陳迪;林旭鋒
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江大學
• 主分類號: C07D265/34
• 分類號: C07D265/34
• 代理公司: 杭州求是專利事務(wù)所有限公司 33200
• 代理人: 韓介梅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種環(huán)丙烷衍生物的制備方法，尤其是一種7-氧雜-4-氮雜-螺[2,5]辛烷衍生物及其制備方法。

背景技術(shù)

?環(huán)丙烷是一種具有很好生物活性的結(jié)構(gòu)單元，許多具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)的化合物是重要的生物代謝中間體。環(huán)丙烷還是藥物設(shè)計中的“明星”分子，很多雜環(huán)藥物、多肽類生物藥物及農(nóng)用殺蟲劑如天然除蟲菊素和擬除蟲菊酯類殺蟲劑的分子中都能見到它的身影。比如環(huán)丙烷甲酸是醫(yī)藥和農(nóng)藥行業(yè)廣泛使用的中間體,可用于合成環(huán)丙氟哌酸(環(huán)丙沙星)和環(huán)丙氟啶酸等高效抗菌新藥。參考文獻見Acc.?Chem.?Res.2006,?39,?433；Chem.?Rev.?2003,?103,?1625；Heterocycles,?1996,42,273;?Chem.?Rev.?2003,?103,?1603。7-氧雜-4-氮雜-螺[2,5]辛烷衍生物，作為一種環(huán)丙烷衍生物，具有一些特別的藥理活性，受到藥物化學家的關(guān)注，參考文獻見?Bioorg.?Med.?Chem.lett.?1996,?6,?1529;?J.?Heterocyclic?Chem.?1997,?34,?1813。由于環(huán)丙烷衍生物通常擁有較高的生物活性，而且經(jīng)常能作為有機合成的重要中間體，因此進一步開發(fā)一些具有結(jié)構(gòu)獨特的環(huán)丙烷衍生物及其高效的制備方法，對新藥篩選有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種7-氧雜-4-氮雜-螺[2,5]辛烷衍生物及其制備方法。

本發(fā)明的7-氧雜-4-氮雜-螺[2,5]辛烷衍生物，它的結(jié)構(gòu)如式（1）：

式（1）；

式中：Ar₁和Ar₂選自芳基或取代的芳基，所述的取代的芳基上的取代基選自鹵素、三氟甲基、C₁～C₄的烴基或C₁～C₄的烴氧基中的任意1～3個。

7-氧雜-4-氮雜-螺[2,5]辛烷衍生物的制備方法，其特征是在甲醇中，以1，1-環(huán)丙基-α-氨基酮衍生物和硼氫化鈉為原料，在室溫進行還原反應(yīng)1～12小時，然后加入1，2-二氯乙烷，并用飽和食鹽水洗滌，有機相濃縮至干后得到1，1-環(huán)丙基-α-氨基醇衍生物；然后將所得到的上述1，1-環(huán)丙基-α-氨基醇衍生物和乙烯基二苯基三氟甲磺酸锍鹽混合在四氫呋喃中，在氫化鈉存在下，在0～50℃攪拌反應(yīng)1～5小時，經(jīng)分離純化得到7-氧雜-4-氮雜-螺[2,5]辛烷衍生物；1，1-環(huán)丙基-α-氨基酮衍生物、硼氫化鈉、乙烯基二苯基三氟甲磺酸锍鹽和氫化鈉之間的摩爾比為1：?1～2：1～1.5：2～4；反應(yīng)式為：

；

式中：Ar₁和Ar₂選自芳基或取代的芳基，所述的取代的芳基上的取代基選自鹵素、三氟甲基、C₁～C₄的烴基或C₁～C₄的烴氧基中的任意1～3個。

本發(fā)明與已有的合成方法相比，具有以下優(yōu)點：

1）反應(yīng)條件溫和；

2）反應(yīng)通用性強；

3）投料和后處理都非常簡單；

4)?反應(yīng)起始原料容易獲得。

具體實施方式

以下實施例將有助于理解本發(fā)明，但不限于本發(fā)明的內(nèi)容：

實施例1??

在5毫升甲醇中，混合1毫摩爾1，1-環(huán)丙基-α-氨基酮衍生物2a和1.5毫摩爾硼氫化鈉，在室溫進行還原反應(yīng)2小時，然后加入10毫升1，2-二氯乙烷，并用飽和食鹽水洗滌，有機相濃縮至干后得到1，1-環(huán)丙基-α-氨基醇衍生物3aa（產(chǎn)率99％）；然后將所得到的上述1，1-環(huán)丙基-α-氨基醇衍生物3aa和1.1毫摩爾的乙烯基二苯基三氟甲磺酸锍鹽混合在8毫升四氫呋喃中，在2毫摩爾氫化鈉存在下，在25℃攪拌反應(yīng)5小時，經(jīng)柱層析分離純化得到7-氧雜-4-氮雜-螺[2,5]辛烷衍生物4aa，產(chǎn)率85％。

的結(jié)構(gòu)為：

；