[發明專利]依來曲普坦的新制備方法

有效

• 申請號: 201210262033.4
• 申請日: 2012-07-26
• 公開（公告）號: CN102786514A
• 公開（公告）日: 2012-11-21
• 發明（設計）人: 王學海;李杰;李莉娥;許勇;樂洋;夏慶豐;田華;魏威;王磊;楊仲文;沈潔;周歡
• 申請（專利權）人: 武漢人福醫藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙) 11201
• 代理人: 李志東

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體地，本發明涉及依來曲普坦的制備方法。

背景技術

依來曲普坦(式I所示化合物)是有效的血管選擇性5-HT1B和神經元5-HT1D受體激動劑，它由輝瑞公司開發并已于2002年12月獲得美國FDA批準，適用于成人有或無先兆的偏頭痛急性發作的治療

然而，目前制備依來曲普坦的方法，仍有待改進。

發明內容

本發明旨在至少在一定程度上解決上述技術問題之一或至少提供一種有用的商業選擇。為此，本發明的一個目的在于提出一種能夠有效制備依來曲普坦的方法。

根據本發明的實施例，本發明提出了制備式I所示化合物的方法，

根據本發明的實施例，該方法包括：

1）將式1所示化合物與對二碳酸二叔丁基甲酯接觸，生成式2所示化合物；

2）將式2所示化合物與式3所示化合物進行接觸，生成式4所示化合物；

3）將式4所示化合物進行取代反應，生成式5所示化合物；

4）將式5所示化合物與式6所示化合物接觸，生成式I所示化合物，

在本文中所使用的術語“接觸”應做廣義理解，其可以是任何能夠使得至少兩種反應物發生化學反應的方式，例如可以是將兩種反應物在適當的條件下進行混合。根據需要，可以在攪拌下，將需要進行接觸的反應物進行混合，由此，攪拌的類型并不受特別限制，例如可以為機械攪拌，即在機械力的作用下進行攪拌。

在本文中，“式N所示化合物”在本文中有時也稱為“化合物N”，在本文中N為1-7的任意整數，例如“式2所示化合物”在本文中也可以稱為“化合物2”。

在本文中所使用的術語“第一”、“第二”等類似描述僅用于描述目的，而不能理解為指示或暗示相對重要性或者隱含指明所指示的技術特征的數量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隱含地包括一個或者更多個該特征。在本發明的描述中，除非另有說明，“多個”的含義是兩個或兩個以上，除非另有明確的限定。

在本文中，所采用的術語“室溫”是指約15-30攝氏度，例如20-25攝氏度的溫度條件。在本文中所采用的術語“低溫”是指低于室溫的溫度，例如比室溫低1-10攝氏度。

利用根據本發明實施例的方法，能夠有效地制備式I所示化合物，即可以有效地制備依來曲普坦。另外，根據本發明實施例的方法，能夠避免使用貴金屬催化劑進行偶聯反應，同時也避免使用一些強還原劑。與現有技術相比，本發明方法收率高，最終產物純度高，并且可以克服現有方法中的一種或多種缺點。整條路線操作簡單，適合工業化生產。

根據本發明的實施例，在步驟1）中，將式1所示化合物與對二碳酸二叔丁基甲酯（Boc₂O）進行接觸的方式，并不受特別限制。根據本發明的實施例，可以在有機溶劑中進行接觸，例如將式1所示化合物在二氯甲烷和三乙胺的混合物中進行混合。根據本發明的實施例，可以常溫下將式1所示化合物與對二碳酸二叔丁基甲酯進行混合，以便實現式1所示化合物與對二碳酸二叔丁基甲酯接觸。根據本發明的實施例，式1所示化合物與對二碳酸二叔丁基甲酯在存在3-二甲氨基吡啶時進行接觸。由此，可以進一步提高制備式2所示化合物的效率，進而進一步提高制備式I所示化合物（即依來曲普坦）的效率。另外，在生成式2所示化合物之后，還可以對所得到的產物進行洗滌至少一次，例如，可以依次分別采用飽和的氯化銨溶液和飽和氯化鈉溶液進行洗滌，之后利用無水硫酸鈉進行干燥。

根據本發明的具體示例，將式1所示化合物與對二碳酸二叔丁基甲酯接觸，生成式2所示化合物優選地包括：

稱取20g化合物1于反應容器中（例如1000mL單口瓶），加入300mL二氯甲烷（DCM）和19mL三乙胺（TEA），攪拌（例如可以進行磁力攪拌）。將混合物冰浴冷卻，滴加17.9g?Boc₂O，待滴加完畢后,加入0.1當量的3-二甲氨基吡啶（DMAP）。撤掉冰浴，反應在常溫下攪拌約3h。向反應液中加入300mL二氯甲烷（DCM），有機相分別用飽和的氯化銨溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干得化合物2。需要說明的是，在該優選實施例中，所描述的用量是相對的，本領域技術人員可以根據需要進行同比例放大，而不會影響反應效率。