[發明專利]一種含安全可靠的增塑劑的延遲釋放制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201210261051.0
• 申請日: 2012-07-26
• 公開（公告）號: CN102755302A
• 公開（公告）日: 2012-10-31
• 發明（設計）人: 徐國杰;諸弘剛;譚海松;趙蘭敏;黎繼清;王創生;徐艷
• 申請（專利權）人: 海南華益泰康藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K9/52;A61K47/38;A61K47/34;A61K47/32;A61K31/381;A61P25/24
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技術領域

本發明涉及藥物制劑技術領域，具體涉及一種含安全可靠的增塑劑的延遲釋放制劑及其制備方法。?

背景技術

抑郁癥已成為一種常見的心里障礙疾病，目前抑郁癥患者人群的比例急劇上升。據有關部門統計，全世界抑郁癥患者人數已達到1.2~2.0億，成為影響人類健康的第五大疾病，而且可能很快會升至第二位。

鹽酸度洛西汀主要用于治療抑郁癥，它是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑（SNRIs）。

目前大多數度洛西汀的制劑處方中均加入了增塑劑，且多數增塑劑選擇了鄰苯二甲酸酯類或檸檬酸酯類。然而，一項發表在《環境與健康展望》（Environmental?Health?Perspectives）期刊上的新研究發現指出，許多普通藥品和保健品含有大量通常在塑料中所含的被稱為鄰苯二甲酸酯的化學物質（增塑劑）。這些化學物質在大鼠和人身上與各種激素和生殖問題有牽連。如會導致降低生殖能力、增加心血管疾病風險，長期攝取還可導致肝癌。建議孕婦和兒童現在就要注意，謹慎服用含有鄰苯二甲酸酯類的藥物，尤其是那些因慢性病長期服藥者。

2011年5月，臺灣部分上游原料供應商在常見的合法食品添加物“起云劑”中，過量使用塑化劑，導致市面上部分糕點、面包和藥品等檢出塑化劑。該事件影響較大，?俗稱“塑化劑事件”。臺灣塑化劑事件引起全社會對鄰苯二甲酸酯類等增塑劑安全問題的廣泛關注。2011年06月我國已上市某藥品檢測出含有鄰苯二甲酸二異癸酯（DIDP），國家藥監局即下令停止其銷售和使用。?

在薄膜包衣技術中，增塑劑是非常重要的組分之一，它具有增進聚合物成模性、可塑性和在適宜用量時改善衣膜對基地的粘附狀態和機械性質等重要作用。現在很多藥品中均使用增塑劑，而且多數增塑劑選用的是鄰苯二甲酸酯類或檸檬酸酯類，但其存在一定的安全隱患。由于某些疾病的特殊性，此類藥品需長期服用，如治療抑郁癥的度洛西汀，而增塑劑在制劑配方中又是不可或缺的，因此尋找一種安全可靠的增塑劑十分重要。

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發明內容

本發明旨在提高藥物安全性，公開了一種含安全可靠的增塑劑的度洛西汀延遲釋放制劑，包括含活性藥物度洛西汀的載藥丸芯、隔離層及含安全可靠增塑劑的腸溶包衣層。所述的安全可靠增塑劑選自十六醇、脂肪酸甘油酯、油酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、聚乙二醇及他們的混合物及同類物質。所述安全可靠增塑劑的用量為腸溶衣層膜材料的1%-30%。與鄰苯二甲酸二乙酯或檸檬酸三乙酯相比，這些增塑劑的安全性更好，例如，十六醇是制劑配方中常用的賦形劑，尤其是在片劑中更是用作稀釋劑，其用量均比較大，因此具有更高的安全性。其次，十六醇在室溫下以固態形式存在，運輸和儲存均較為方便。此外，本遲釋制劑的優選實施例中的腸溶包衣配方具有更好穩定性。

本發明所述制備方法為：首先是制備載藥丸芯，再通過流化床包被隔離層和含特定增塑劑的腸溶層；其中載藥丸芯可以是將活性藥物成分與輔料制成軟材后再通過擠出滾圓法制成載藥丸芯，也可以是將活性藥物與輔料制成包衣液直接包衣于空白丸芯上制得。本發明延遲釋放制劑所用塑性材料不含鄰苯二甲酸酯類和檸檬酸酯類等塑性材料，安全性更高。

擠出滾圓制備載藥丸芯時選用的賦形劑沒有特定限制，包括不與活性藥物成分發生相互作用的在藥物制劑中常用的賦形劑。本發明中賦形劑中稀釋劑選自于蔗糖、乳糖、淀粉、微晶纖維素；粘合劑選自聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素；潤濕劑選自十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、聚山梨酯80；潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂和微粉硅膠。

本發明中制備載藥丸芯也可以是在空白丸芯流化床包衣上藥制得，其中空白丸芯是不會與度洛西汀鹽酸鹽發生相互作用的惰性芯，并且是藥學技術領域中已知的常用作丸芯的惰性材料或混合物材料。本發明優選空白丸芯為蔗糖丸芯、淀粉丸芯或微晶纖維素丸芯，空白丸芯優選是以不超過腸溶小丸約80%的重量存在。更優選，空白丸芯是以不超過腸溶小丸的約65%的重量存在。

選用流化床包衣上藥制備載藥丸芯，其中藥物層是通過將藥液以底噴方式進行上藥包衣，干燥并篩分后制得含藥小丸。藥液包括度洛西汀鹽酸鹽和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。該賦形劑選自蔗糖，聚維酮，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，滑石粉，硬脂酸鎂和微粉硅膠。更優選的藥物層包括度洛西汀鹽酸鹽，滑石粉，聚維酮和羥丙基甲基纖維素。活性成分占含藥小丸的5%-約70%。優選含量占10%-50%。