[發明專利]一種適合工業化制備雷替曲塞的方法及適于藥用的新晶型

無效

• 申請號: 201210260633.7
• 申請日: 2012-07-26
• 公開（公告）號: CN103570702A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發明（設計）人: 常江;張峰;高建興;曹燕鋒;刁巖忠;孫興華
• 申請（專利權）人: 南京優科生物醫藥有限公司;常江
• 主分類號: C07D409/12
• 分類號: C07D409/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本技術發明屬于一種化學合成藥物的制備工藝，特別是涉及一種抗腫瘤藥物雷替曲塞(Raltitrexed)的合成制備方法及包括晶型研究在內的新的工藝技術。

背景技術

雷替曲塞是一種喹唑啉抗葉酸劑，它是通過特異性抑制胸苷酸合酶(Thymidylate?synthase，TS)而產生抗腫瘤作用，因為該酶是DNA生物合成過程中的關鍵酶之一，而雷替曲塞在細胞內很快被代謝為多種聚谷氨酸的形式而發揮強大的該酶抑制作用，從而抑制腫瘤細胞的生長繁殖，在對結直腸癌的治療中，其療效優于或相似于5-氟尿嘧啶與亞葉酸合用，但卻避免了5-氟尿嘧啶產生的毒副作用，且使用方便，患者依從性高，現已成為治療晚期結直腸癌的一線治療藥物。該藥還對其他癌癥如頭頸部腫瘤、前列腺癌、肺癌、軟組織肉瘤和白血病等都有一定的療效。

雷替曲塞的化學結構式如下：

雷替曲塞主要由喹唑啉酮、噻吩和L-谷氨酸三部分組成，文獻(Quinazoline?Antifolate?Thymidylate?Synthase?Inhibitors：Heterocyclic?Benzoyl?Ring?Modifications，J.Med.Chem.1991，34，1594-1605)與美國專利(US4992550，1991)及中國專利(CN102127063A)和中國專利(CN1216883C)等都詳細地報道和描述了雷替曲塞主要的合成工藝路線和制備方法，所以在此我不再贅述，其合成中間體在市場上均易購得，我們用市售的雷替曲塞中間體N-(5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯(以下簡稱LTS1)和6-溴甲基-3，4-二氫-2-甲基-喹唑啉-4-酮(以下簡稱LTS2)在有機溶劑中經堿催化和縛酸合成得到C-N偶聯產物N-[5-[N-(3，4-二氫-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉基)-甲基]-N-甲基]-2-噻吩甲酰基-L-谷氨酸二乙酯(以下簡稱LT12)，將該產物在堿性條件下水解并酸析得到雷替曲塞粗品，將粗品重結晶并干燥得到高純度的雷替曲塞原料藥。該工藝經兩步合成反應和精制工序得到了高純度的雷替曲塞，質量完全符合藥用標準要求，我們所采用的原料及中間體的化學結構式如下：

在以往的專利及其他文獻資料報道中均采用循環制備色譜儀或柱層析法獲得LT12，這樣不但消耗大量洗脫溶劑而且需要用到特殊設備，且不易大量制備雷替曲塞，這些方法并不適合工業化大批量地生產雷替曲塞，但近年來全球腫瘤發病率普遍都是逐年升高的態勢，據統計數據顯示，僅在我國現有的結直腸癌患者已多達100多萬人，再加上其他腫瘤疾病患者的用藥需求，雷替曲塞作為治療晚期結直腸癌的一線治療藥物并對多種癌癥有效，因此能夠工業化地大量生產其原料藥已實屬必要。

發明內容

針對以往技術的不足，本發明的主要目的是用結晶純化的方法替代原來的柱色譜純化法來獲得LT12，使雷替曲塞更容易大批量地獲得以滿足臨床應用之需，本發明不僅僅在后處理工藝上具有突破性創新，而且在合成工藝條件上亦有較大的改進，使產物更易析出和純化。

為實現本發明，我采取以下的工藝方案，該工藝方案包括以下三個步驟：

步驟1、首先是中間體LTS1與LTS2在有機溶劑中用碳酸氫鈉或2，6-二甲基吡啶等堿性物質的催化下脫鹵氨化，得到C-N偶聯產物LT12，該產物粗品經過處理后重結晶得到純度在95％以上的LT12。

步驟2、將純化后的LT12投入堿溶液中在較低溫度下進行水解反應，當反應完成后用與水不相互溶的有機溶劑萃取雜質，然后用酸調節反應液的pH值，使雷替曲塞從反應液中結晶析出，從而得到純度在99％左右的雷替曲塞粗品。

步驟3、將純度在99％左右的雷替曲塞粗品用甲醇進行一至兩次重結晶得到純度達到99.8％，單雜均小于0.1％的高純度雷替曲塞原料藥。

工藝路線如下圖示：