[發明專利]一種適合工業化制備雷替曲塞的方法及適于藥用的新晶型

無效

• 申請號: 201210260633.7
• 申請日: 2012-07-26
• 公開（公告）號: CN103570702A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發明（設計）人: 常江;張峰;高建興;曹燕鋒;刁巖忠;孫興華
• 申請（專利權）人: 南京優科生物醫藥有限公司;常江
• 主分類號: C07D409/12
• 分類號: C07D409/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種合成制備雷替曲塞新的工藝方案，該方案包括以下幾個方面的內容：

本工藝技術方案是經兩步合成反應和精制工序得到了符合藥用標準的雷替曲塞，具體地為：雷替曲塞中間體N-(5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯(以下簡稱LTS1)和6-溴甲基-3，4-二氫-2-甲基-喹唑啉-4-酮(以下簡稱LTS2)在有機溶劑中經堿催化和縛酸合成得到C-N偶聯產物N-[5-[N-(3，4-二氫-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉基)-甲基]-N-甲基]-2-噻吩甲?；?L-谷氨酸二乙酯(以下簡稱LT12)，將該產物重結晶純化，然后在堿性條件下水解并酸析得到雷替曲塞粗品，將粗品重結晶并干燥得到高純度的雷替曲塞原料藥。所采用的原料及中間體的化學結構式如下所示：

2.如權利要求1所述，采用的反應溶劑為非質子極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)和乙腈，也采用極性較小的二甲亞砜(DMSO)、二氧六環、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃和甲苯，甚至采用極性更小的鹵代烷烴，如二氯甲烷和氯仿等，采用上述溶劑中的一種或幾種，或者使用它們以任意比例所組成的混合溶劑作為溶劑，優選采用DMF、NMP和乙腈作反應溶劑，所選溶劑應在充分干燥后使用。

3.如權利要求1所述，第一步反應的催化劑和縛酸劑采用無機堿如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸三鈉、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀等，優選碳酸氫鈉和磷酸氫二鉀，也可以采用有機堿，如三乙胺、二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、2，6-二甲基吡啶等，優選采用2，6-二甲基吡啶作為該反應的催化劑和縛酸劑。

4.如權利要求1所述，第一步反應的物料當量配比為LTS1∶LTS2＝1∶0.1-10，優選為1∶0.8-1.2，更優選的配比為1∶0.9，催化劑用量為LTS1的0.1倍至100倍，優選5-10倍。反應溫度為0-120℃，最好控制在20-60℃，優選35-40℃，高于40℃則反應產生的雜質明顯增加，低于35℃，則反應速度明顯變慢。

5.如權利要求1所述，第一步反應溫度為0-120℃，最好控制在20-60℃，優選35-40℃，高于40℃則反應產生的雜質明顯增加，低于35℃，則反應速度明顯變慢。反應時間為12-72小時，優選24-48小時，反應終點以薄層色譜確認。該反應優選在惰性氣體保護下進行，以隔絕氧氣和防止水分的侵入，避免對該反應造成不利的影響。

6.如權利要求1所述，在LTS1投料過量的情況下，薄層監測反應發現僅有微量的LTS2殘存時即可停止反應進行后處理，先向反應液中加入反應液體積3-5倍量的二氯甲烷，使鹽類析出并濾除，然后采用10-15％左右的食鹽水多次洗滌濾液并干燥，然后蒸干溶劑得到油狀物粗品或固體，再將該粗品溶于乙酸乙酯中重結晶得到純度在95％以上的LT12。本工藝的技術方案特征在于采用結晶的方法純化LT12，以使大規模工業化生產雷替曲塞成為可能，而并不在于到底采用的是何種溶劑進行LT12的重結晶純化。

7.如權利要求1所述，第二步反應所用的堿優選氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液，通常采用濃度為1N的堿液，堿液太濃則反應雜質增加，堿液太稀則反應速度變慢，并且底物LT12有可能不能水解完全而影響收率和產品質量。反應溫度不能太高，一般控制在-10-10℃之間，優選0-5℃。水解完成后采用有機溶劑如二氯甲烷和乙酸乙酯分多次萃取反應液中的雜質，這樣可以使雜質降至較低的水平。待反應液中大部分雜質被萃取除去后，在較低溫度下(10℃以下)，用酸調節溶液的pH值，直至pH值降到3時為止，這時有大量的雷替曲塞固體從反應液中析出，然后過濾，采用去離子水反復洗滌濾餅，盡量抽干，無需干燥，直接結晶精制。一般采用1N的酸液采取滴加的方式調節pH值，所用的酸可以是鹽酸、硫酸、或磷酸等無機酸，也可以是冰醋酸等有機酸，優選的是鹽酸。可以采用pH計或pH試紙來判定調節的終點。該步驟中采用與水不相互溶的有機溶劑萃取反應液中的雜質使雷替曲塞可以較高的純度析出是該工藝的重要技術特點之一。