[發明專利]妥布霉素地塞米松滴眼液

在審

• 申請號: 201210259747.X
• 申請日: 2012-07-25
• 公開（公告）號: CN103565816A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發明（設計）人: 韓昆穎;李金祿;李靜
• 申請（專利權）人: 天津金耀集團有限公司
• 主分類號: A61K31/702
• 分類號: A61K31/702;A61K9/08;A61P27/02;A61P31/04;A61K31/573
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明涉及一種糖皮質激素和大環內酯類抗生素的復方滴眼液。

背景技術：

妥布霉素地塞米松滴眼液，廣泛的用于眼部炎癥的治療，中國文獻“復方妥布霉素滴眼劑的研制”（俞慶臻，上海醫藥1999年第20卷第11期，36-37）中公開了一種妥布霉素地塞米松滴眼液的配方，并且公開了作為活性成分的地塞米松藥物微粉的粒徑范圍與分布。其中接近99%藥物顆粒為1-5μm的微粉，我們發現，按照該藥物粒徑范圍制備的混懸劑，固然能夠滿足國家標準，但由于助懸劑等輔料的加入，使液體粘度增加，使得到混懸液在藥物顆粒完全沉淀后，需要較長時間的振搖才能夠實現良好的再分散，中國藥典中未對眼用混懸劑的再分散性作出規定，中國文獻“阿昔洛韋眼用混懸液的助懸劑篩選”（劉杰等，食品與藥品?2008年第10卷第11期；21-23）中公開了一種再分散性的檢測方法，即通過采用25ml的納氏比色管翻轉混合，檢測平均翻轉次數來表征混懸劑的再分散性，但實際上，為了避免打開包裝后長期放置造成污染，滴眼液的包裝規格一般不超過5ml，而且與比色管的玻璃材質不同，滴眼液瓶一般為PET/PE/PP等塑料材質，其內表面的張力與浸潤特性與玻璃材質也存在著明顯區別，實際上經過我們實驗發現，采用常規塑瓶小包裝的混懸液與常用的25ml或50ml的玻璃材質比色管，在再分散性測試時，表現出特性并不一致。某些在常規再分散性測試中表現很好的混懸液再采用小包裝進行測試時表現并不好。此外，很多使用者在使用滴眼液時，往往采用振搖形式進行再分散，且振搖或翻轉次數一般都較少，與常見測試中的翻轉并不一樣，并且，很多使用者在藥品開發時，研制者往往忽略這一點。因此我們發現采用現有的粒徑分布的微粉制備的混懸滴眼液，在很多實際使用的情況中都無法實現良好的再分散，從而造成滴入給藥劑量與標稱劑量不符，尤其是隨著藥物的使用，到了后期，藥物濃度與標示量產生較大的區別，從而將直接影響治療效果。

發明內容：

我們發現，當用于制備妥布霉素地塞米松滴眼液的地塞米松微粉選用特別的粒徑分布時，所得到的滴眼液在滿足混懸劑質量標準的同時，經過比較簡單的振搖或翻轉，就可以實現充分均勻的再分散。顯著的提高了的滴眼液的再分散特性。

本發明說明書及實施例中涉及微粉粒徑范圍的百分比均為顆粒百分比，即在某粒徑范圍內的微粉顆粒數占總顆粒數的百分比。一般采取激光粒度儀檢測。

本發明所指的粒徑是D50粒徑，即一個樣品的累計粒度分布數達到50%時所對應的粒徑。它的物理意義是粒徑小于它的的顆粒數占總量的50%。

本發明提供了一種妥布霉素地塞米松滴眼液，含有作為活性成分的地塞米松微粉和妥布霉素，水和一種或幾種適用于滴眼液的輔料，其特征在于，所述的地塞米松微粉，其粒徑分布同時滿足以下條件：

D50為3.0-4.0μm，最大粒徑小于30μm

粒徑在1-5μm的微粉量，顆粒百分比為60%-66%，其中

粒徑在5-10μm的微粉，顆粒百分比為21%-26%,；

粒徑小于等于10μm的微粉總量，顆粒百分比為92-98%。

所述的滴眼液，地塞米松的重量體積百分含量為0.05%-0.2%。優選0.1%。

所述的滴眼液，其特征在于妥布霉素的重量體積百分含量為0.2%-0.4%，優選0.3%

所述的滴眼液，所述的適用于滴眼液的輔料選自pH調節劑、滲透壓調節劑、助懸劑、抗氧化劑、螯合劑、表面活性劑中的一種或幾種。

所述pH調節劑選自磷酸及其鹽、硼酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、醋酸及其鹽、酒石酸及其鹽、硫酸、鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨基丁三醇中的一種或幾種，優選硫酸、鹽酸、氫氧化鈉中的一種或幾種。

所述滲透壓調節劑選自甘油、丙二醇、硫酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇、甘露醇。優選氯化鈉、硫酸鈉、甘油中的一種或幾種。

所述抑菌劑選自苯扎氯銨、芐索氯銨、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯（尼泊金甲酯）、對羥基苯甲酸丙酯（尼泊金丙酯）、氯代丁醇中的一種或幾種。

所述助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波姆中的一種或幾種。優選羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素中的一種或幾種。