[發明專利]一種依替米星的連續分離純化工藝

有效

• 申請號: 201210258960.9
• 申請日: 2012-07-25
• 公開（公告）號: CN102796149A
• 公開（公告）日: 2012-11-28
• 發明（設計）人: 鄒濟高;姜迎慶;王云龍;郭永忠;劉鳳珍;聶昌勝
• 申請（專利權）人: 無錫濟民可信山禾藥業股份有限公司;江西濟民可信金水寶制藥有限公司
• 主分類號: C07H15/236
• 分類號: C07H15/236;C07H1/06
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

技術領域

本發明屬于半合成化學制藥領域，涉及一種硫酸依替米星的連續分離純化方法，該方法利用圓盤傳送式連續色譜或模擬移動床連續色譜從依替米星水解液中他離純化依替米星的方法。分離純化后采用納濾膜技術，通過控制純化過程的溫度條件，從而減少依替米星的降解產物產生。屬于有機化合物連續色譜分離純化領域結合膜濃縮技術。?

背景技術

硫酸依替米星(Etimicin?sulfate)，結構式如下：?

化學名稱2R,3R,4R,5R)-2-((1S,2S,3R,4S,6R)-4-amino-3-((2R,3R,6S)-3-amino-6-(a?minomethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-6-(ethylamino)-2-hydroxycyclohexyloxy)-5-methyl-4-(methylamino)tetrahydro-2H-pyran-3,5-diol。?

硫酸依替米星是我國科研人員自行研制的，擁有自主知識產權的高效、低毒、抗耐藥菌的新一代半合成氨基糖苷類抗生素，是唯一獲得國家一類新藥證書的抗感染藥物。本品適用于對其敏感的大腸埃希桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、沙雷氏桿菌屬、枸橡酸桿菌、腸桿菌屬、不動桿菌屬、變形桿菌屬、流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌和葡萄球菌等引起的各種感染。臨床研究顯示本品對以下感染有較好的療效:呼吸道感染:如急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作、社區肺部感染等。腎臟和泌尿生殖系統感染:如急性腎孟腎炎、膀胱炎、慢性腎盂腎炎或慢性膀胱炎急性發作等。皮膚軟組織和其它感染:如皮膚及軟組織感染、外傷、創傷和手術產后的感染及其他敏感菌感染。同時具有較低的耳、腎毒性不良反應發生率，證明了硫酸依替米星是臨床應用中高效、安全的新一代半合成氨基糖苷類抗?生素。?

目前，生產硫酸依替米星使用的工藝均為專利報道的工藝（申請號：93112412.3）。其主要步驟為：慶大霉素C1a堿在溶劑中加入醋酸鈷、乙酸酐，生成3，2″，6″，-三-N-乙?；鶓c大霉素C1a（P1），經過提取濃縮，濃縮液通入硫化氫氣體除去鈷離子，經初步分離得到純度為90%的P1，然后加入乙醛，在0~5°C冰水浴中用還原劑氫化，得到3，2″，6″，-三-N-乙?；?1-N-乙基慶大霉素C1a（P2），經吸附型大孔樹脂分離后得到純度較高的P2，純度較高的P2加入1N的氫氧化鈉溶液，水解回流48小時，得到硫酸依替米星的水解液，該水解液經吸附型大孔樹脂分離得到純度為90%以上的1-N-乙基慶大霉素C1a（依替米星）溶液，加酸成鹽，活性炭脫色，冷凍干燥，即得依替米星鹽。?

但是，在P2水解液中含有大量的結構特征以及性質都比較相似的雜質（慶大霉素C1a堿、1-N-乙基加洛糖胺、3-N-乙基慶大霉素C1a堿、1,3-N,N-二乙基加洛糖胺，1,3-N,N-二乙基慶大霉素C1a堿等），并且在層析解析過程中它們之間的極性差比較小。同時目前提純主要采用的是固定床樹脂分離法。該傳統分離方法分離得到的依替米星存在純度低、生產收率低、水和洗脫劑消耗大、周期長、環保壓力大等諸多缺點。因此需要開發高效的分離提純工藝，以提高產品質量，提倡綠色化學。?

發明內容

本發明的目的在于提供一種得到高純度的硫酸依替米星的方法，本發明的方法采用連續色譜分離系統組合納濾膜技術使硫酸依替米星水解液能夠更有效地得到分離純化。?

本發明的目的可以通過以下技術方案得到：?

本發明提供一種硫酸依替米星的連續分離純化方法，其特征在于，分離純化步驟如下：?

a）將制備硫酸依替米星最后步驟得到的含有硫酸依替米星的反應水解液通過連續色譜法進行純化；?

b）再用膜分離濃縮法獲得高純度的硫酸依替米星。?

其中步驟a）所述連續色譜法是指采用連續色譜用圓盤傳送式連續色譜分離系統或者模擬移動床式連續色譜分離系統對硫酸依替米星水解液進行分離純化，?

其中硫酸依替米星水解液中硫酸依替米星的質量濃度為1%~10%。?

其中步驟a）所述連續色譜法所用的色譜柱數量是20~30根，采用的樹脂為丙烯酸系列、苯乙烯系列、醇酸系列、酚醛系列、陽離子樹脂或者大孔吸附樹脂，各區的色譜柱采用串聯或并聯方式連接；洗雜區用去離子水或氨水洗滌；解析區采用梯度洗脫或者定量濃度洗脫的方式洗脫，解析溶劑為0.1~1.5M的氨水或25wt%~40wt%乙醇溶液；再生活化區采用的活化洗滌劑依次用0.2~3.0M的氨水，水交替活化洗滌或用乙醇洗滌。?