[發明專利]一種依替米星的連續分離純化工藝

有效

• 申請號: 201210258960.9
• 申請日: 2012-07-25
• 公開（公告）號: CN102796149A
• 公開（公告）日: 2012-11-28
• 發明（設計）人: 鄒濟高;姜迎慶;王云龍;郭永忠;劉鳳珍;聶昌勝
• 申請（專利權）人: 無錫濟民可信山禾藥業股份有限公司;江西濟民可信金水寶制藥有限公司
• 主分類號: C07H15/236
• 分類號: C07H15/236;C07H1/06
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

1.一種硫酸依替米星的連續分離純化方法，其特征在于，分離純化步驟如下：

a）將制備硫酸依替米星最后步驟得到的含有硫酸依替米星的反應水解液通過連續色譜法進行純化；

b）再用膜分離濃縮法獲得高純度的硫酸依替米星。

2.根據權利要求1的方法，其特征在于，其中步驟a）所述連續色譜法是指采用連續色譜用圓盤傳送式連續色譜分離系統或者模擬移動床式連續色譜分離系統對硫酸依替米星水解液進行分離純化，其中硫酸依替米星水解液中硫酸依替米星的質量濃度為1%~10%。

3.根據權利要求1的方法，其特征在于：其中步驟a）所述連續色譜法所用的色譜柱數量是20~30根，采用的樹脂為丙烯酸系列、苯乙烯系列、醇酸系列、酚醛系列、陽離子樹脂或者大孔吸附樹脂，各區的色譜柱采用串聯或并聯方式連接；洗雜區用去離子水或氨水洗滌；解析區采用梯度洗脫或者定量濃度洗脫的方式洗脫，解析溶劑為0.1~1.5M的氨水或25wt%~40wt%乙醇溶液；再生活化區采用的活化洗滌劑依次用0.2~3.0M的氨水，水交替活化洗滌或用乙醇洗滌。

4.根據權利要求3的方法，其特征在于：所述樹脂為弱酸性陽離子交換樹脂，樹脂顆粒直徑在30~80目，均勻度95%以上。

5.根據權利要求4的方法，其特征在于：其中所述樹脂選自：JK006，732，DK110，D110，DK-1，HD-2，HZD-2或D101。

6.根據權利要求1的方法，其特征在于：其中步驟b）所述膜分離濃縮法，使用截留相對分子量為400以下的納濾膜，操作步驟如下：

在操作壓力為0.12~0.35Mpa，操作溫度為5~40°C的條件下，將硫酸依替米星濃縮到5%~15%；再用蒸汽加熱真空薄膜濃縮，其真空度0.02~0.15Mpa，操作溫度為30~70°C，濃縮至硫酸依替米星的質量濃度為15%~35%。

7.根據權利要求6的方法，其特征在于：濃縮后得到的濃縮液用冷凍干燥或噴霧干燥的方法得硫酸依替米星，其純度≥95%，水分≤5%。

8.根據權利要求6的方法，其特征在于：所述納濾膜的材質為醋酸纖維素、磺化聚砜、磺化聚醚砜或聚乙烯醇，截留分子量為150~400。

9.根據權利要求1的方法，其特征在于：采用以下方法：

模擬移動床式連續色譜分離系統分離提純依替米星的工藝：

其中樹脂為弱酸性陽離子交換樹脂，樹脂顆粒直徑在30~80目，均勻度95%以上；

模擬移動床式連續色譜分離系統分為吸附區、洗雜區、解析區、再生清洗區四個區；

1）吸附區：3~8根柱；控制流速，依替米星水解液從2或8號柱進入，1號柱出；

2）洗雜區：3~6根柱；經吸附后，樹脂罐轉到洗雜區，控制流速，同樣為逆向進柱；

3）解析區：7~12根柱；各柱子之間為串、并連接。控制流速，采用不同濃度的氨水乙醇解析，且全部采用正進料；

4）再生清洗區：4~7根柱；控制流速，正、逆向單獨進料；洗脫劑回收利用；

其中步驟1）所述的模擬移動床式連續色譜分離系統一般包括恒流泵、帶夾套離子交換柱、控制閥、pH計、溫度計；所述的模擬移動床式連續色譜分離系統，需要將各個區的進出口沿著料液流動方向分別進行周期性切換，收集洗脫液；所述的周期性切換是指，通過調節進料液、洗雜劑、洗脫劑、再生劑的流量，使得各區的第一根柱子處理完全后，同時切換進入下一區，成為下一區的最后一根柱子，執行下一區流程；所述的各區第一根柱子是指各區液體進口處的柱子；所述的各區第一根柱子處理完全是指吸附區第一根柱子吸附飽和，洗雜區第一根柱子雜質完全洗掉；解析區第一根柱子P1完全被洗脫；再生區第一根柱子樹脂完全被再生，能滿足下一輪吸附。

10.根據權利要求1的方法，其特征在于：采用以下方法：

圓盤傳送式連續色譜分離系統分離提純依替米星工藝：

樹脂為弱酸性陽離子交換樹脂，樹脂顆粒直徑在30~80目，均勻度95%以上。

圓盤傳送式連續色譜分離系統分為吸附區、洗雜區、解析區、再生清洗區四個區；

1）吸附區：該區共有3~8個單元，通過流速控制，原料首先進入并聯的色譜柱組，再通過串聯的其余柱單元，1號口的流出液為廢液，進三廢中心處理；

2）洗雜區（1個單元）：經過吸附后，各樹脂罐需要水洗，位于吸附區后；樹脂罐轉到吸附水洗區后，夾帶在樹指間的料液被水頂出，流出液與吸附區1號口的流出液混合一同進入4（9）號單元對應的樹脂罐；洗去夾在樹脂空隙處的料液并盡量帶走雜質，防止料液夾帶進行解析區，提高解析液的純度，并將其水液并入吸附區，再次吸附水洗液中的有效成分，通過取4（9）號出口樣經TLC檢測后以確定洗滌效果；

3）解析區（12~22個單元）：在該解析區，用連續、梯度解析方式，解析區全部采取正進料，分別收集各出口解析液，根據工藝方法設計分為如下幾個部分：

①首先進0.1~0.3N稀氨水1，解析液收集，主要含C1a堿；

②然后進0.3~0.6N稀氨水2，解析液收集主要為依替米星；

③最后進0.6~0.8N稀氨水3，解析液收集主要為1,3-N,N-二乙基加洛糖胺，1,3-N,N-二乙基慶大霉素C1a堿；

4）再生清洗區（4~8個單元）：均單獨進料，且為順、逆向進料，每一步再生后的沖洗水均運用混合器來配制試劑從而達到再利用。