[發明專利]一種5,5-二氟-3-取代哌啶衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201210257898.1
• 申請日: 2012-07-24
• 公開（公告）號: CN102731368A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發明（設計）人: 張會利;何運強;施成進;盧壽福
• 申請（專利權）人: 揚州氟藥科技有限公司
• 主分類號: C07D211/56
• 分類號: C07D211/56;C07D211/60
• 代理公司: 上海天翔知識產權代理有限公司 31224
• 代理人: 呂伴

技術領域

本發明涉及一種有機化合物的合成，更具體的說，涉及一種5,5-二氟-3-取代哌啶衍生物的制備方法。?

背景技術

由于氟原子的獨特性，引入有機分子中能給分子活性及其藥物學性質帶來戲劇性的改變，尤其是在開發具安全性，選擇性藥物分子方面有著明顯的優勢。因而吸引了越來越多的藥物學家和制藥公司加入含氟藥物研發的行列（Klaus?Müller,Christoph?Faeh,?Diederich,Sceience,2007,317,1881，O’Hagan,D.,Chem.Soc.Rev.,2008,37,308;Purser,S.;Moore,P.R.;Swallow，S.;Gouverneur,V,.Chem.Soc.Rev.,2008,37,320;Kirk,K.L.,Org.Process?Res.Dev.,2008,12,305;Isanbor,C.;O’Hagan,D.,J.Fluorine?Chem.,2006,127,992;Krik,K.L,J.FluorineChem.,2006,127,992）。?

哌啶類結構是新藥研發中一類很重要的中間體。在許多藥物中都含有該類結構。而將氟原子及過氟基團引入哌啶分子則是新藥研發的一個新方向。結構式(IV)類化合物與沒有氟代的母體相比，跟5-HT_1D和5-HT_1D受體結合能力相當，但是其口服吸收程度要比母體提高很多（Monique?B.van?Niel,等，J.Med.Chem.1999，42，2087-2104）。結構式(V)類化合物是T-型鈣離子通道拮抗劑，可用于治療或預防神經或精神疾病（Barrow?J.C.,Lindsley?C.W.,Shipe?W.D.,Yang?Z.;WO2007002361）。結構式(VI)和(VII)類化合物被發現有很強的抗老年癡呆癥活性。結構式(VIII)類化合物據報道有抗癌作用（Fatheree,P.等，US2006135764;John,V.等，WO2003043987;Stanton,M.G.等,WO2008030391;Burger,M.等,WO2008106692）。?

在哌啶類化合物中，在3-位為氨基及酰基取代時，5-位引入二氟取代基的方法很少，尤其是當4-位為氫原子取代時，僅有如下幾種方式：?

1、專利（WO2006123257A2）報道，由1-對氟苯甲酰基保護的3-哌啶酮，在低溫條件下，用氟試劑DAST直接氟代，可得到5,5-二氟取代的哌啶化合物（反應式1）。?

反應式1?

2、專利（WO2009109576A1，US2010216839）報道，氨基保護的哌啶酮化合物，氟試劑DAST直接氟代，以中等的收率得到5,5-二氟-3-氨基哌啶化合物（反應式2）。?

反應式2?

3、Surmont,Riccardo等人（Organic?and?Biomolecular?Chemistry?2010,8,204514-4517）報道，以5,5-二氟-3-鹵代哌啶為原料，用疊氮化鈉疊氮化后，氫化還原得到5,5-二氟-3-氨基哌啶化合物（反應式3）。?

反應式3?

4、Cochi,Anne等人（Organic?Letters?2011,13,164442-4445）報道，以二氟吡喃甲酸酯為原料，經四氫鋁鋰還原，疊氮化后，氫化還原得到5,5-二氟-3-氨基哌啶化合物（反應式4）。?

反應式4?

以上方法中專利（WO2006123257A2）及專利（WO2009109576A1，US2010216839），給出了相似的方法，通過羰基的直接氟化得到5,5-二氟-3-取代哌啶化合物；Surmont,Riccardo等人及Cochi,Anne等人的方法也幾乎是相同的，只是最初原料不同，其都通過疊氮化哌啶中間體。第一和第二個例子，均用到昂貴的氟代試劑DAST，且容易生成烯氟副產物，此副產物與產物難以分離，因而很難放大及工業化生產；后兩個例子的起始原料也是用氟代試劑氟化方法制備，起始原料的合成也容易形成烯氟副產物，且也需要昂貴的氟代試劑，均不宜放大。?

發明內容