[發明專利]一種5,5-二氟-3-取代哌啶衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201210257898.1
• 申請日: 2012-07-24
• 公開（公告）號: CN102731368A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發明（設計）人: 張會利;何運強;施成進;盧壽福
• 申請（專利權）人: 揚州氟藥科技有限公司
• 主分類號: C07D211/56
• 分類號: C07D211/56;C07D211/60
• 代理公司: 上海天翔知識產權代理有限公司 31224
• 代理人: 呂伴

1.一種5,5-二氟-3-取代哌啶衍生物的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟：

（1）以N-芐基-5,5-二氟-4-羰基-3-哌啶甲酸乙酯（2）為起始原料，在0°C至80°C，經還原生成N-芐基-5,5-二氟-4-羥基-3-哌啶甲酸乙酯（3）；

（2）N-芐基-5,5-二氟-4-羥基-3-哌啶甲酸乙酯（3）脫水生成N-芐基-5,5-二氟-3-乙氧羰基-1,2,5,6-四氫吡啶（4）;

（3）N-芐基-5,5-二氟-3-乙氧羰基-1,2,5,6-四氫吡啶（4），在0°C至70°C條件下，經Pd-C催化，H₂還原生成5,5-二氟-3-哌啶甲酸乙酯（5）；

（4）5,5-二氟-4-羥基-3-哌啶甲酸乙酯（5）經進一步反應生成5,5-二氟-3-取代哌啶衍生物（1）；

其反應式為：

其中R₁是酯基，羧基、羥甲基、氨基、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、芐胺或R₃是C₁-C₉烷基，芳基或芐基；R₂是氫、C₁-C₉烷基、芳基、羥甲基、芐基或R₄是C₁-C₉烷基，芳基或芐基；上述各基團為不被取代或被一個或多個選自由烷基、鹵烷基、羥烷基、鹵素、烷氧基或羥基組成的取代基取代。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，所用還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、鋅粉/醋酸、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、氫氣中的一種。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，所用溶劑為醚類、酯類、醇類、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或丙酮中的一種。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（2），包括步驟：

1）N-芐基-5,5-二氟-4-羥基-3-哌啶甲酸乙酯（3）與甲基磺酰氯反應生成N-芐基-5,5二氟-4-甲基磺酰氧基-3-哌啶甲酸乙酯（3a）；

2）N-芐基-5,5-二氟-4-甲基磺酰氧基-3-哌啶甲酸乙酯（3a）在堿存在的條件下，脫去甲基磺酸分子得到N-芐基-5,5-二氟-3-乙氧羰基-1,2,5,6-四氫吡啶（4）；具體反應式如下：

5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟2）中，所用溶劑為醚類、酯類、醇類或鹵代烴類溶劑中的一種。

6.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟2）中，所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、吡啶、三乙胺或二異丙基乙基氨中的一種或兩種以上的混合物。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（2），包括步驟：

N-芐基-5,5-二氟-4-羥基-3-哌啶甲酸乙酯（3）在脫水劑五氧化二磷等作用下，脫水生成N-芐基-5,5-二氟-3-乙氧羰基-1,2,5,6-四氫吡啶（4）。