[發明專利]對羥基苯丙二酸單芐酯一水合物及其制備方法

無效

• 申請號: 201210255938.9
• 申請日: 2012-07-24
• 公開（公告）號: CN102746155A
• 公開（公告）日: 2012-10-24
• 發明（設計）人: 戴海燕;黃立強;李文寬;張亞娟;吳金剛
• 申請（專利權）人: 山東睿鷹先鋒制藥有限公司
• 主分類號: C07C69/732
• 分類號: C07C69/732;C07C67/52
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?技術領域

本發明涉及一種對羥基苯丙二酸單芐酯一水合物，還涉及其一水合物的制備方法。

背景技術

對羥基苯丙二酸單芐酯是合成氧頭孢烯類抗生素拉氧頭孢的重要中間體。其結構式如下：

拉氧頭孢作為氧頭孢烯類抗生素，具有第三代頭孢菌素的抗菌譜廣和強大抗菌活性的特點。拉氧頭孢合成難度較大，在某些方面是由于對中間原料產品的質量要求較高造成的。中間體的不同結晶型態影響其純度及溶解性進而影響最終產品質量，化合物合適的晶型有利于最終產品質量的提高。

本發明涉及到的化合物的合成方法在歐洲專利EP0061219A1已有報道，但迄今為止，仍未發現有關該化合物晶型的報道。因此，目前急需制備一種該化合物的穩定晶型，以提高該中間體的質量和穩定性，進而提高最終產品的收率及質量，降低生產成本。?

發明內容

為了提高對羥基苯丙二酸單芐酯穩定性及質量，本發明的目的在于提供一種對羥基苯丙二酸單芐酯一水合物結晶及其制備方法。

本發明所涉及對羥基苯丙二酸單芐酯一水合物的制備方法，是按如下操作步驟實現的：?

1）稱取對羥基苯丙二酸單芐酯粗品1重量份數，室溫條件下，用一定份數的醇類溶劑溶解，攪拌得到混合液；

2）加活性炭脫色10~30分鐘，過濾，少量醇類溶劑洗滌，得到濾液；

3）控溫-5~10℃，向上述所得濾液中，攪拌加入一定份數的芳香烴或氯代芳香烴有機溶劑；

4）控溫-5~10℃，向步驟3）所得溶液中滴加一定份數的水，攪拌結晶0.5~2h，過濾，用少量的水洗滌，干燥，得到產品。

本發明的更優化方案為：步驟1）中所用對羥基苯丙二酸單芐酯為干燥的固體或者油狀粘稠液體；所用的醇類溶劑包括：甲醇，乙醇，異丙醇，正丙醇，苯甲醇，優選甲醇；每對應一重量份數的對羥基苯丙二酸單芐酯粗品，所用醇的份數為1~15份，優選2~6份。步驟2）中，每對應一重量份數的對羥基苯丙二酸單芐酯粗品，所用活性炭量為0.02~0.1重量份數，優選0.03~0.06重量份數。步驟3）中，所加入的芳香烴或氯代芳香烴，包括：苯，甲苯，二甲苯，一氯甲苯，二氯甲苯，但又不僅限于這幾種溶劑，優選用甲苯或苯；每對應一重量份數的對羥基苯丙二酸單芐酯粗品，所用芳香烴或氯代芳香烴的份數為0.1~5重量份數，優選0.5~1重量份數。步驟4）中，每對應一重量份數的對羥基苯丙二酸單芐酯粗品，向溶液中所滴加的水的份數為1~20份，優選2~5份。?

該方法溶媒簡單，成本低廉，簡單易行，化合物晶型穩定，純度較高，雜質易于控制，適合工業化推廣應用，顯著提高了經濟效益。?

本發明的顯著優點是：?

1）本發明所用溶媒比較簡單，有利于生產操作的穩定性控制，也有利于溶媒的回收，提高了溶媒回收率并降低了成本；

2）本發明涉及的結晶方法可以使產品的純度由85%左右提高到99%以上；

3）本發明采用合適的原料用量和溫度，簡單易行，成本低廉，結晶的晶型較好純度較高，雜質易于控制，適合工業化推廣應用，顯著提高了經濟效益。

附圖說明

圖?對羥基苯丙二酸單芐酯一水合物結晶的X-粉末衍射圖。

具體實施方式

以下為本發明的具體實施案例，進一步描述本發明，但是本發明不僅限于此。

實施例1?

稱取10g?粘稠油狀對羥基苯丙二酸單芐酯粗品加入甲醇20ml,攪拌，加料時維持溫度在室溫；加入活性炭0.3g，脫色10~30分鐘，過濾，少量甲醇溶劑洗滌，得到濾液；將所得濾液，加入甲苯溶劑5ml,攪拌，溫度維持在-5~10℃；滴加50ml水，攪拌結晶0.5~2h，過濾，洗滌，干燥，得到產品8.5g，收率85%。¹HNMR(CDCl₃，600MH_Z)δ：6.98~7.02（m,H-Ph，4H）,6.63~6.65（m,H-Ph，4H），4.82~4.92（m，-CH₂-，2H）,4.39~4.50（m，-CH-，1H）,3.50(s，-OCH₃-,3H)。所得晶體化合物使用Cu-K?a射線測量得到的X-射線粉末衍射在2θ=13.59,17.32,17.87，20.42,24.15,26.44,26.77下具有特征衍射峰。

水分含量?

計算值（一水合物）：5.4%