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[發(fā)明專利]一種樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物的制備方法及應用無效

專利信息
申請?zhí)枺?/td> 201210250588.7 申請日: 2012-07-19
公開(公告)號: CN102757564A 公開(公告)日: 2012-10-31
發(fā)明(設計)人: 王亮;姚麗 申請(專利權)人: 天津理工大學
主分類號: C08G81/00 分類號: C08G81/00;C08G63/91;C08G63/682;C08G63/08;C08G65/28;A61K47/34;A61K9/14;A61K38/08;A61P35/00
代理公司: 天津佳盟知識產(chǎn)權代理有限公司 12002 代理人: 侯力
地址: 300384 天津市西青區(qū)*** 國省代碼: 天津;12
權利要求書: 查看更多 說明書: 查看更多
摘要:
搜索關鍵詞: 種樹 聚酯 縮水 甘油 共聚物 制備 方法 應用
【說明書】:

技術領域

發(fā)明涉及生物醫(yī)用材料中藥物載體的制備,特別是一種樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物的制備方法及應用。

背景技術

近年來,兩親性高分子形成的自組裝體系由于在催化劑、藥物控制釋放體系、微反應器、自組裝材料等領域潛在的應用前景而引起人們廣泛的關注和研究興趣。其中,以兩親性嵌段共聚物微球為藥物載體的研究仍是目前的熱點之一。通過調(diào)控共聚物中親/疏水鏈段長度及自組裝條件,可得到直徑約為10-100nm的微球。當作為藥物載體用于系統(tǒng)給藥時,這類尺寸小、具有親水性外殼的高分子微球可有效減少或避免快速的腎臟清除和被網(wǎng)狀內(nèi)皮組織(RES)吞噬的幾率,從而達到較長的循環(huán)周期,并通過增滲作用(EPR?effect)促進其在腫瘤組織的富集,達到被動靶向的目的。另外與常規(guī)使用小分子表面活性劑的方法相比,高分子微球還具有臨界聚集濃度較低,穩(wěn)定性好,對疏水藥物的容載能力高等特點。

目前,用于藥物控釋載體研究的兩親性嵌段共聚物研究較多的是聚酯-聚乙二醇類嵌段共聚物。聚乙二醇被作為親水鏈段引入生物降解型聚酯鏈中。聚乙二醇與聚乳酸共聚形成的聚乳酸/聚乙二醇嵌段共聚物在水溶液中能形成殼核結構的納米微球,殼層為親水性的聚乙二醇鏈段,它可以使納米微球避免被人體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)及肝、脾、腎等器官識別捕獲,并具有較長的血液循環(huán)時間。從藥物活性角度分析,由聚乙二醇形成的微環(huán)境也有利于多肽和蛋白質(zhì)藥物在儲存和給藥過程中保持其活性。聚合物降解后,親水的聚乙二醇可通過腎臟排出體外。因此這種兩親性嵌段共聚物載藥納米粒子在多肽、蛋白質(zhì)類藥物的非腸胃給藥控制系統(tǒng)中有很大的應用潛力。

對于高分子納米載體藥物釋放體系而言,一個重要的問題是如何定時、定點、定量地釋放藥物,這就要求納米載體具備在靶向給藥的同時可進行體外檢測,體外非介入可控釋藥等功能,目前靶向載體的研究致力于集合多種功能于一體的多功能靶向納米載體。然而具有很多優(yōu)點的聚酯-聚乙二醇類嵌段共聚物并不適合作為靶向性藥物載體。因為,其缺乏可修飾位點無法連接一些具有生物活性的靶向小分子或多肽,而其唯一的端羥基基團卻處于疏水性鏈段-聚乳酸中,因此即使連接上靶向基團,其活性也必然很低。有的研究工作者在聚乳酸的微球表面修飾多糖類聚合物如,殼聚糖等,使得聚乳酸的表面帶有功能基團,從而可以進行后修飾,這種方法雖然可行但是卻喪失了聚酯-聚乙二醇微球的長循環(huán)功能。

近期,超支化聚縮水甘油(hyperbranched?polyglycerol,HPG)在生物醫(yī)用材料領域的應用越來越引起學者們的廣泛關注。近期研究結果表明HPG具有和聚乙二醇(PEG)相仿的優(yōu)良生物相容性,HPG表面具有比PEG更低的蛋白吸附。更為可貴的是HPG豐富的末端功能基團為我們提供了廣闊的后修飾空間,使可控可調(diào)載靶的設計成為可能。近期有報道以HPG為核聚酯為手臂的星型兩親性嵌段共聚物,并對其作為葉酸介導的靶向藥物載體材料的應用進行了報道。這種新穎的星形共聚物具有兩親性,可在水溶液中形成殼核結構的納米微球或微球。然而通過這種方法合成的星型嵌段共聚物,其HPG嵌段的端羥基基團,大部分作為聚酯類單體開環(huán)聚合的引發(fā)位點而失去活性,從而導致HPG寶貴的可后修飾功能有所降低。

鑒于目前對于靶向納米載體的需求集中于靶向納米載體的多功能化研究合成,一系列結構新穎的可點擊樹型聚酯-聚縮水甘油醚兩親性嵌段共聚物作為載體材料,應用于藥物傳遞系統(tǒng),是一種非常有理論價值和應用前景的工作。該設計在保留聚酯和聚縮水甘油醚(HPG)所固有的優(yōu)良生物相容性的前提下,通過樹狀的分子構型使其具有豐富的可修飾端基,不僅可以攜帶與線性聚合物相比更多的靶向分子,而且為后期調(diào)控靶向分子的表面密度和自由度預留了充足的空間;超支化HPG外殼更加穩(wěn)定,從而可更有效保護載體不被人體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除,實現(xiàn)體內(nèi)長循環(huán)這一主動靶向的先決條件。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術中的不足,提供一種具有豐富的可修飾端基基團的樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物的制備方法及應用。

本發(fā)明的技術方案:

一種樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物的制備方法,步驟如下:

1)在聚合封管中加入聚酯類單體或聚酯類單體的混合物,再加入與所述單體或單體的混合物的摩爾比為1:30-100的一端羥基一端鹵代的雙功能引發(fā)劑構成反應物,加入辛酸亞錫為催化劑,催化劑的加入質(zhì)量為所述反應物質(zhì)量的0.1%,抽真空氮氣置換2-4次,在真空度為5-80Pa封管,在110-150℃溫度下反應24-60小時,得到鹵代端基的聚酯類聚合物;

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