[發明專利]一種奧氮平固體制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201210250563.7
• 申請日: 2012-07-19
• 公開（公告）號: CN102920678A
• 公開（公告）日: 2013-02-13
• 發明（設計）人: 張春紅;張曉瑜
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/28
• 分類號: A61K9/28;A61K9/32;A61K9/16;A61K31/5513;A61P25/18;A61P25/22;A61P25/24
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明屬化學制藥領域，具體涉及一種奧氮平固體制劑及其制備方法。

背景技術

由于社會和發展的高速發展，人們在承受了越來越大的工作和生活壓力的同時，精神疾病也逐漸增多。據統計，精神病在我國的疾病總負擔的排名中已經躍居首位，超過了心腦血管、呼吸系統和惡性腫瘤等疾病。我國各類精神病患者人數在1億以上。

精神分裂癥是一種持續、通常慢性的重大精神疾病，是精神病里最為嚴重的一種。WHO預計精神分裂癥的終身患病率為3.8‰-8.4‰，美國的研究終身患病率高達1.3%，國內12地區流行病學調查：其中精神病分裂癥的終身患病率為5.6‰。該病是一種慢性病，其高復發率、高致殘率是直接導致患者貧困和其家庭因病返貧的直接原因，是國家重點防治的精神疾病。目前治療精神分裂癥在選擇藥物時，應因人而異和因癥狀而異，從臨床精神醫學發展的方向來看，無論是陽性還是陰性癥狀都應首選第2代抗精神病藥。世界精神衛生協會治療規則系統推薦，一般以第2代抗精神病藥物作為一線藥物選用。而在陽性癥狀和陰性癥狀控制方面，第2代抗精神病藥物中以奧氮平療效最佳。

精神分裂癥同時是一種常見的病因未被明確的精神疾病，據流行病學推算，我國目前約有1000萬的精神分裂癥患者。目前精神分裂癥治療的首選方式為藥物治療，其中非典型抗精神病藥物已經成為治療精神分裂癥的首選藥物。奧氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齊拉西酮五種非典型抗精神病物是我國最常使用的非典型抗精神病藥物，被我國精神科醫師稱為精神分裂癥治療的“五朵金花”。其中奧氮平以顯著的臨床療效、卓越的TTD（停藥前持續服藥時間）、極低的不良反應受到臨床醫生的廣泛認可，以48%的市場份額占有率遠遠領先于其他非典型抗精神病藥物。

傳統的治療精神病藥以氯丙嗪和氟哌啶醇為代表，雖然對陽性癥狀有一定療效，但對陰性癥狀如淡漠、孤僻、少語和思維貧乏等療效差。而且坐立不安、流涎、顫抖、動作遲緩等錐體外系反應較常見，少數病人還會出現遲發性運動障礙和惡性癥狀。

氯氮平是最早發現的非典型抗精神病藥物，為二氮卓類化合物，是新型的抗精神病藥，廣泛應用于臨床，主要用于各種精神分裂癥和多種精神病和興奮躁動癥狀，因有產生粒細胞缺乏的危險，主要用于傳統的抗精神病藥無效或錐外體系反應嚴重的患者。奧氮平化學結構與氯氮平接近，保持了氯氮平的治療效果，尤其是對難治性的精神分裂癥有一定的療效。經國外170萬例患者的臨床觀察，未見導致粒細胞缺乏，極少發生癲病、流涎、體位性低血壓。

奧氮平是一種已上市的第2代抗精神病藥物，適用于治療精神分裂癥、雙向情感障礙、焦慮癥和抑郁癥。該藥最早由禮來公司開發，1996年9月經過美國FDA和歐盟EMEA批準后于美國和歐洲同時上市。

精神分裂癥患者急性期和雙向情感障礙躁狂相時，常常出現患者拒絕服藥，口腔中藏藥及吐藥最常見，精神分裂癥患者用藥依從性問題普遍存在。研制一種提高病人服藥依從性，而且活性成分吸收快的藥物制劑一直是研發人員急待解決的問題。此外，奧氮平本身性質存在對水分敏感、易變色、各種結晶和無定形形式的亞穩性以及在配制成片劑后存在易降解的問題。

WO2005/009407公開了一種包含奧氮平顆?；蚍勰┑乃幬锝M合物，其中所述的奧氮平顆粒后粉末具有一種包含乳糖和/或甘露醇的包衣，通過這種方式避免奧氮平降解。WO2008/004033公開了一種包含抗氧化劑的奧氮平制劑。上述技術方案都旨在解決奧氮平制劑的穩定性問題，但其要么效果不佳，要么并未給出具體的效果數據證明技術效果，只是給出了一種猜測。而關于如何提高患者對奧氮平服藥依從性的研究，中國專利申請201010514418.6公開了一種經口腔黏膜吸收的奧氮平藥物，其主要采用崩解劑促進藥物在口腔中吸收，但該方案制得的藥物崩解時限較長，患者體驗感差。

發明內容

本發明旨在提供一種能夠解決上述問題的劑型，實現快速崩解吸收、方便服用，提高患者用藥依從性，生物利用度較高，且穩定性好的藥物制劑，從而達到提高疾病控制率的目的。具體地，是提供一種可在口腔中快速溶解吸收的藥物劑型，以克服奧氮平給藥不方便等問題。

本發明的奧氮平固體制劑，具體包括：

（a）經微粉化的片芯；

（b）包圍在片芯外層的藥物層，所述藥物層包含奧氮平平均粒徑為0.1-45μm；

（c）包圍在奧氮平涂層外的包衣層；

任選地，所述制劑中還包括其他藥用輔料。

具體的，所述經微粉化的片芯中各成分的平均粒徑為10-300μm，更優選100-200μm。