[發(fā)明專利]5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的一鍋合成方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210249929.9
• 申請(qǐng)日: 2012-07-19
• 公開（公告）號(hào): CN103570510A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫光福;陳昌輝;黃俊文;劉世領(lǐng);甘立新
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州中科天馬肽工程中心有限公司
• 主分類號(hào): C07C43/225
• 分類號(hào): C07C43/225;C07C41/18
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的一鍋合成方法。

背景技術(shù)

5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷是合成抗糖尿病藥物達(dá)格列嗪(Dapagliflozin)的重要中間體。目前報(bào)道5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的合成方法主要有以下兩種：

專利WO2010022313中報(bào)道的5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的合成路線為，從2-氯-5-溴苯甲酸出發(fā)，與苯乙醚先進(jìn)行傅克酰化得到5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮，再硼氫化還原得到產(chǎn)物，或采用Et₃SiH和三氟乙酸體系還原羰基得到產(chǎn)物。該路線的兩步反應(yīng)同時(shí)用到了Lewis酸AlCl₃催化，兩步反應(yīng)的AlCl₃均需分離除去，不能回收，加大了生產(chǎn)廢水的排放和成本的消耗。而且兩步反應(yīng)分別采用二氯甲烷和THF作溶劑，使溶劑回收變得困難。另外，兩次后處理顯得十分繁瑣，使生產(chǎn)周期拉長(zhǎng)，增加了車間生產(chǎn)成本。該路線雖然適合工業(yè)化生產(chǎn)，但顯然不是一條經(jīng)濟(jì)的合成路線。

專利WO2010048358中報(bào)道了以對(duì)溴苯乙醚與取代的苯甲醛縮合的路線，但該路線原料成本很高，第一步反應(yīng)采用了丁基鋰，操作條件苛刻，存在安全隱患，沒(méi)有工業(yè)化意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的一鍋合成方法，以克服上述現(xiàn)有技術(shù)中兩步合成路線法帶來(lái)的后處理復(fù)雜，Lewis酸消耗過(guò)多，溶劑回收困難，生產(chǎn)成本高等不足。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是：一種5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的一鍋合成方法，其包括連續(xù)進(jìn)行的以下步驟：

以2-氯-5-溴苯甲酸為原料與氯化亞砜進(jìn)行反應(yīng)，生成2-氯-5-溴苯甲酰氯，在其中加入有機(jī)溶劑、Lewis酸、苯乙醚以及硼氫化物進(jìn)行傅克酰化反應(yīng)、硼氫化還原反應(yīng)制得5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷。

其中，所述2-氯-5-溴苯甲酸為原料與氯化亞砜反應(yīng)生成2-氯-5-溴苯甲酰氯的反應(yīng)包括在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，2-氯-5-溴苯甲酸在加入有機(jī)溶劑后，加入氯化亞砜，加熱到50℃～70℃回流，優(yōu)選70℃，攪拌反應(yīng)。減壓蒸除有機(jī)溶劑以及過(guò)量的氯化亞砜，無(wú)需分離，直接進(jìn)入下列反應(yīng)。本發(fā)明方法中，該氯化亞砜與2-氯-5-溴苯甲酸的摩爾比優(yōu)選1∶1.1～1.5，更優(yōu)選1∶1.4。其中，所述有機(jī)溶劑包括二氯甲烷、氯仿、無(wú)水四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、甲叔醚、異丙醚等，優(yōu)選二氯甲烷。

其中，所述的傅克酰化反應(yīng)為在上述得到的2-氯-5-溴苯甲酰氯中依次加入有機(jī)溶劑、苯乙醚、Lewis酸，較佳的反應(yīng)溫度為-20℃～10℃，優(yōu)選10℃，保持反應(yīng)2～3小時(shí)；其中所述有機(jī)溶劑包括二氯甲烷、氯仿、無(wú)水四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、甲叔醚、異丙醚等，優(yōu)選無(wú)水四氫呋喃；所述Lewis酸包括ZnCl₂、AlCl₃、TiCl₁、BF₃，優(yōu)選AlCl₃；苯乙醚與2-氯-5-溴苯甲酰氯的摩爾比優(yōu)選1.2～1∶1，更優(yōu)選1.1∶1，Lewis酸與2-氯-5-溴苯甲酰氯的摩爾比優(yōu)選1.5～1.1∶1，更優(yōu)選1.25∶1。

其中，所述的硼氫化還原反應(yīng)為在反應(yīng)液中加入硼氫化物，如硼氫化鈉或硼氫化鉀，加熱至40℃～80℃反應(yīng)，優(yōu)選70℃，保持反應(yīng)16～20小時(shí)。

本發(fā)明的一鍋合成方法還包括分離和提純步驟，包括加入水，濃縮回收有機(jī)溶劑，再加入有機(jī)溶劑萃取、洗滌、濃縮、重結(jié)晶，其中有機(jī)溶劑優(yōu)選二氯甲烷。

該分離提純步驟具體包括將上述一鍋法合成的5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水，攪拌，在20℃～60℃條件下，優(yōu)選35℃，濃縮出有機(jī)溶劑，向反應(yīng)液中再加入水，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，用醇溶劑重結(jié)晶，活性炭脫色。其中醇溶劑選用易除去的可揮發(fā)醇，如無(wú)水乙醇、異丙醇，優(yōu)選無(wú)水乙醇。

本發(fā)明的工藝優(yōu)點(diǎn)是在傅克酰化反應(yīng)與硼氫化還原反應(yīng)中使用同一種Lewis酸作為催化劑，大大節(jié)約了催化劑的消耗，操作簡(jiǎn)單，無(wú)需分離、純化出中間體，通過(guò)有效的控制反應(yīng)條件以及加料順序和比例，一步合成5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷，且三廢排放低，溶劑回收效果好，生產(chǎn)成本低。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。

實(shí)施例1