[發明專利]一種阿利吉侖的制備方法

無效

• 申請號: 201210249643.0
• 申請日: 2012-07-18
• 公開（公告）號: CN103570579A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發明（設計）人: 張席妮;熊志剛;陳健;王志剛;徐耿督;黃魯寧
• 申請（專利權）人: 上海科勝藥物研發有限公司
• 主分類號: C07C237/20
• 分類號: C07C237/20;C07C231/12
• 代理公司: 上海碩力知識產權代理事務所 31251
• 代理人: 王建國

技術領域

本發明涉及一種阿利吉侖的制備方法。

背景技術

阿利吉侖是中國發明專利ZL200410034682.4報道的其中一種具體化合物，現已成功上市。阿利吉侖的化學名為(2S,4S,5S,7S-5-氨基-N-2-(氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基辛酰胺)，結構式如下：

阿利吉侖能在第一環節阻斷RAAS系統，降低腎素活性，減少AngII的生成，起到降血壓和治療心血管疾病的作用。從目前研究來看，阿利吉侖是強效的、高度選擇性的、口服有效的、長效的新一代抗高血壓藥物。

ZL200410034682.4中公開了通過下述路線合成δ-氨基-γ-羥基-ω-芳基-鏈烷酰胺類化合物：

該路線從中間體IV開始，經過羥基保護、還原疊氮基和芐位的乙酰氧基、氨基保護、開環和脫保護等5個步驟才得到阿利吉侖，路線較為繁瑣，不利于工業化生產。

專利WO?2012034065報道了一種阿利吉侖的合成路線，如下式所示：

與ZL200410034682.4相同的是，該專利也從中間體IV開始，且第一步將芐位進行羥基保護，不同的是，該路線在羥基保護后，直接與1-異丙基-2-氨基-丙酰胺進行開環反應，最后再以Pd/C為催化劑，以H2為還原試劑，在NaOH存在下還原疊氮基和芐位的異丙酰氧基獲得阿利吉侖。該專利公開的路線與ZL200410034682.4相比，省去了一步保護步驟和一步去保護步驟，因而路線相對縮短。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供合成路線進一步縮短的阿利吉侖的制備新方法。

為解決以上技術問題，本發明采取如下技術方案：

一種阿利吉侖的制備方法，其以式II化合物為原料，包括使式II化合物與還原試劑在催化劑存在下以及有機溶劑中發生還原反應生成阿利吉侖的步驟，

式II中，R代表N₃或NH₂，

所述還原試劑為氫氣、三烷基取代的硅烷或甲酸鹽；所述催化劑為選自鈀炭、銠炭、氧化鈀炭、氫氧化鈀炭、鉑炭及二氧化鉑中的一種或多種的組合；所述還原反應的溫度為0℃~100℃，壓力為1~10bar。

根據本發明，作為原料的式II化合物可以為式IIa至式IId表示的四種手性純化合物中的一種或多種的組合：

根據本發明，式IIa至式IId四種化合物均是已知的，可按照例如專利WO?03103653公開的方法進行合成。例如，式IIa或IIb化合物可由中間體IV（具體結構參見背景技術部分）與3-氨基-2-2’-雙甲基丙酰胺經開環反應得到。式IIc或IId化合物則可由式IIa或IIb化合物直接經還原反應得到。可以理解，本領域技術人員也可采取其它路線進行合成。

根據本發明，所述有機溶劑可以為任意合適的溶劑。作為本發明的優選實施方式，所用的有機溶劑為選自C₁-C₆醇，C₁-C₆酯、C₂-C₆羧酸、四氫呋喃、甲苯及N,N-二甲基甲酰胺中的一種或多種的組合。所述“C₁-C₆”指的是碳原子個數為1~6，例如C₁-C₆醇包括甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇，戊醇，己醇等，C₁-C₆酯包括乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酸乙酯、乙酸異丙酯等。C₂-C₆羧酸包括乙酸、丙酸等。進一步優選地，有機溶劑為選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯及乙酸中的一種或多種的組合。

根據本發明的一個具體和優選方面，所用的還原試劑為氫氣，所述方法還包括在還原反應的反應體系中加入酸以活化催化劑，其中酸可以為選自質子酸中的一種或多種。在該實施方式中，還原反應的溫度優選為30℃~80℃，壓力為3~6bar。用以活化所述催化劑的酸優選為選自鹽酸、乙酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲基磺酸、三氟甲基磺酸中的一種或多種。在該實施方式中，當采用的溶劑為C₂-C₆羧酸時，用于活化催化劑的酸可不加或者加入與溶劑不同的酸如鹽酸、硫酸等。