[發明專利]均相法生產醋酸去氫表雄酮的工藝方法

有效

• 申請號: 201210245957.3
• 申請日: 2012-07-17
• 公開（公告）號: CN102746356A
• 公開（公告）日: 2012-10-24
• 發明（設計）人: 牛南鋼;解碧環
• 申請（專利權）人: 湖北芳通藥業股份有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00
• 代理公司: 黃石市三益專利商標事務所 42109
• 代理人: 瞿暉

㈠技術領域：本發明涉及一種生產甾體激素藥的中間體合成工藝，具體是均相法生產醋酸去氫表雄酮的工藝方法。

㈡背景技術：醋酸去氫表雄酮，亦稱3β-羥基-雄甾-5-烯-17-酮-3-醋酸酯，是一種極其重要的生產甾體激素藥的中間體，由它可以合成睪丸素、甲基睪丸素、雌二醇、雌三醇、康力龍、康復龍、炔諾酮、米非司酮等多種甾體雄性激素、蛋白同化激素、雌性激素與孕激素藥物。目前，我國大多數企業都是采用傳統工藝來合成，即是以醋酸妊娠雙烯醇酮為原料，以乙醇為溶媒，用鹽酸羥胺進行肟化反應、冷卻結晶、離心甩干、水洗、干燥，得到醋酸妊娠雙烯醇酮肟；再以純苯為熔媒，用三氯氧磷進行重排反應，接著用鹽酸進行水解反應，水洗、沖餾、離心甩干，烘干得醋酸去氫表雄酮粗品；再用甲醇與活性炭進行精制，過濾、濃縮、冷卻結晶、離心甩干，烘干即得醋酸去氫表雄酮精品。其化學反應式如下所示：

但目前肟化反應條件中，在對醋酸妊娠雙烯醇酮進行肟化反應時，采用乙醇作為溶劑，利用吡啶營造弱堿性環境，讓鹽酸羥胺與醋酸妊娠雙烯醇酮進行肟化反應，醋酸妊娠雙烯醇酮∶乙醇∶吡啶∶鹽酸羥胺＝1kg∶5?kg∶0.6?kg∶0.25?kg,?在加熱回流的情況下，反應5小時。

此肟化反應條件的最大弊端，是該反應在非均相中進行的，反應難以徹底完全。由于醋酸妊娠雙烯醇酮與肟化反應產物醋酸妊娠雙烯醇酮肟在乙醇中的溶解度均不大，他們在整個反應過程都沒有完全溶解，始終處于一種粘稠狀的半固體半液體狀態，即反應過程是在液相與固相之間（非均相）進行的，有一些醋酸妊娠雙烯醇酮顆粒會被肟化物包裹，沒有與鹽酸羥胺充分接觸反應，從而使反應不夠徹底，即使延長時間也無法保證反應完全，通常肟化反應時間較長，肟化物含量平均為95%，熔點平均為198℃。

而目前的重排與水解反應中，用甲苯將肟化物充分溶解，降溫至8℃時，滴加三氯氧磷和純苯的混合液，滴加溫度控制在10℃～14℃之間，加完后保溫3小時，保溫溫度10℃～14℃之間。

保溫完后，滴加鹽酸和水的混合液，滴加溫度控制在20℃～24℃之間，加完后保溫3小時，保溫溫度20℃～24℃之間。

此重排與水解反應條件亦存在下列問題：

1.?采用純苯作為溶媒，存在藥品安全隱患。由于純苯具有強致癌性，而且半衰期為60年，世界主要國家都將其列為應該避免使用的第一類溶劑，在產品的殘留限度不得超過0.0002%；

2．反應液的保溫溫度與滴加溶媒時的溫度處在同一溫度段，明顯不合理。因為三氯氧磷遇到水份時會劇烈反應，釋放出大量的熱量，因此滴加過程中滴加接觸點的局部瞬時溫度肯定要比周邊液體的溫度高，而溫度計顯示的數值是一種平均溫度，并且有一定的滯后效應。

多年以來全國各地的生產廠家利用上述工藝從原料醋酸妊娠雙烯醇酮生產醋酸去氫表雄酮，產品收率在75～79%，為了提高醋酸去氫表雄酮的收率與產品質量，有人從不同角度提出和進行過工藝改進，但至今，產品收率未超過81%，且產品質量不能令人滿意，主要表現為主雜質偏高。

如何提高醋酸去氫表雄酮的收率和產品質量，是國內相關生產企業很關注的問題，而且許多企業都在研究，但都未獲得滿意的結果。

㈢發明內容：本發明人經過多年的研究與生產實踐，發現在生產醋酸去氫表雄酮的生產工藝中，肟化反應與重排水解反應是最重要的兩個關鍵步驟，也是提高產品收率和質量的關鍵步驟。本發明的目的就是對這兩個關鍵步驟的工藝條件進行改進，提出一種均相法生產醋酸去氫表雄酮的工藝方法；該方法可使產品收率比國內先進水平81%還要提高4個百分點，達到85%，產品主雜質在0.4%以下，生產成本明顯下降。

本發明的均相法生產醋酸去氫表雄酮的工藝方法，主要是以醋酸妊娠雙烯醇酮為原料，經肟化反應，冷卻結晶、離心、水洗干燥，得到醋酸妊娠雙烯醇酮肟；再經重排水解反應、水洗沖餾、離心、干燥得醋酸去氫表雄酮粗品；粗品經脫色精制，過濾，濃縮結晶、干燥即得醋酸去氫表雄酮精品；其改進之處在于：

1)在肟化反應步驟中，采用重量份比為甲醇∶氯仿=2∶1～1.3的混合溶劑作為反應溶媒，先將醋酸妊娠雙烯醇酮完全溶解在甲醇與氯仿的混合溶劑中，再分別加入鹽酸羥胺與吡啶，加熱回流3小時；降溫至5℃以下，離心，母液可回收套用，所得固形物用溫水洗至無泡沫，烘干，即得醋酸妊娠雙烯醇酮肟；其含量＞99%，熔點為202℃；本步驟所用各原料的重量份比為醋酸妊娠雙烯醇酮∶混合溶劑∶吡啶∶鹽酸羥胺=1∶3∶0.5∶0.21；