[發明專利]酰基輔酶A:膽固醇酰基轉移酶-2抑制劑在抑制肝癌生長中的應用有效

申請號：	201210244255.3	申請日：	2012-07-13
公開（公告）號：	CN103536922A	公開（公告）日：	2014-01-29
發明（設計）人：	李伯良;魯明;胡西旵;李琴;熊纓;楊新穎;宋保亮;胡光晶;許佳佳;趙曉楠	申請（專利權）人：	中國科學院上海生命科學研究院
主分類號：	A61K45/00	分類號：	A61K45/00;A61K31/4433;A61P35/00;C12Q1/02;C12N5/09
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摘要：
搜索關鍵詞：	基輔膽固醇轉移酶抑制劑抑制肝癌生長中的應用
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【說明書】：

技術領域

本發明屬于生物醫學和制藥領域，具體地，本發明涉及酰基輔酶A:膽固醇酰基轉移酶-2抑制劑在抑制肝癌生長中的應用。

背景技術

肝臟是體內膽固醇代謝中心，在維持體內膽固醇代謝平衡中發揮了至關重要的作用。肝臟可通過從頭合成的方式產生大量的膽固醇；肝外組織必須通過膽固醇逆轉運（RCT,Reverse?Cholesterol?Transportation）途徑將有害的過量膽固醇代謝物及膽固醇轉運到肝臟代謝，降解成為膽汁酸、組裝脂蛋白等。肝臟還能將酯化的中性膽固醇酯組裝為脂蛋白，并分泌到血液中，為肝外組織的生命活動提供足量的膽固醇。

細胞內膽固醇的水平對細胞的生長、增殖、分化等生命活動均非常重要；膽固醇的缺乏會引起細胞周期依賴性蛋白激酶1的活性受到抑制，從而導致細胞特異性地停留在G2期。臨床研究表明，肝癌發生過程肝臟原有的膽固醇合成、降解及脂蛋白組裝分泌的功能都受到了損傷，但肝臟又必須不斷接收并代謝肝外組織來源過量的有害膽固醇代謝物及膽固醇；同時肝癌的發生與血清總膽固醇水平呈現明顯的負相關，肝癌組織中的膽固醇水平也高于癌旁組織。

人體內通過RCT途徑運送到肝臟進一步代謝的膽固醇代謝物，包括體內不斷產生的27-羥膽固醇（27OH）、24-羥膽固醇（24OH）等。膽固醇代謝物在體內的生理濃度非常低，一般是膽固醇濃度的1/1000或者更低。過量的膽固醇代謝物比過量的膽固醇毒性要大得多，正常肝細胞主要通過酯化、硫酸化和降解三個途徑代謝全身組織細胞來源的過量膽固醇代謝物。

肝細胞癌（hepatocellular?carcinoma,HCC）是一種高發病率和高死亡率的惡性腫瘤，是世界第六大癌癥。肝癌在亞洲和非洲法發病率高，每年的發病率約為30/100000；而在歐洲和美國，肝癌的發病率則較低，約為2/100000以下。

我國肝癌患者占世界肝癌總患者的50%以上，死亡率高達20.4/100000，占惡性腫瘤致死總數的18.8%。由于肝癌早期難以診斷，因此往往當肝癌被診斷出來的時候，大多數病人已經發展到了肝癌晚期，且經常伴隨肝內或肝外的轉移，這些因素是造成肝癌高死亡率的主要原因。此外，肝癌復發率很高，這可能與肝癌細胞容易發生微小轉移有關。

基于長期的流行病學調查，雖然已經比較明確：慢性肝炎感染、超量酒精攝入以及食物來源的黃曲霉素等因素都有可能導致肝癌，但是肝癌發生發展的具體分子機制依然并不清楚，對肝癌的干預也并不成功。因此，本領域迫切需要進行肝癌抑制的機理研究。

發明內容

本發明的目的就是提供酰基輔酶A:膽固醇酰基轉移酶-2抑制劑在抑制肝癌生長中的應用。

在本發明的第一方面，提供了一種酰基輔酶A:膽固醇酰基轉移酶-2基因、或酰基輔酶A:膽固醇酰基轉移酶-2的抑制劑的用途，所述用途選自下組的一種或多種：

(a)用于制備治療肝癌的藥物組合物；

(b)用于制備治療肝癌擴散轉移的藥物組合物；

(c)用于制備抑制肝癌體外增殖生長的藥物組合物；

(d)用于制備抑制肝癌細胞體外增殖生長的藥物組合物；

(e)用于制備抑制肝癌細胞成癌的藥物組合物；

(f)用于制備促進肝癌細胞凋亡的藥物組合物。

在另一優選例中，所述的肝癌細胞是人或非人哺乳動物的肝癌細胞。

在另一優選例中，所述的非人哺乳動物包括靈長目動物、嚙齒動物（如小鼠、大鼠）等。