[發明專利]3-[N-(2-吡啶基)-3-氨基-4-甲胺基苯甲酰胺基]-丙酸乙酯的制備方法

無效

• 申請號: 201210243339.5
• 申請日: 2012-07-13
• 公開（公告）號: CN103539730A
• 公開（公告）日: 2014-01-29
• 發明（設計）人: 陳歡生;梁俊;陳宇;竺偉
• 申請（專利權）人: 上海奧博生物醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及兩種制備達比加群酯關鍵中間體3-[N-(2-吡啶基)-3-氨基-4-甲胺基苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(I)的方法。

背景技術

達比加群酯(V)是一種由德國勃林格殷格翰制藥公司研制的口服凝血酶抑制劑，2008年3月份在歐洲獲得上市許可。該藥物主要用于手術后的靜脈血栓栓塞以及特定患者人群的。這是繼華法林之后五十多年來上市的首個新類別口服抗凝血藥物。達比加群酯在體內轉化為有活性的達比加群，后者通過直接抑制凝血酶而發揮抗凝血效應。該藥上市，是抗凝血治療領域和潛在致死性血栓預防領域的一項重大進展，具有里程碑意義。

目前有不少文獻與專利報道了達比加群酯的合成，在所有的文獻路線中，部需要使用3-[N-(2-吡啶基)-3-氨基-4-甲胺基苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(I)作為合成達比加群酯的一個重要中間體。

比如在專利WO98037075、WO2008095928、WO2009111997、WO2010045900、WO2012004396、CN100509799、CN101600709等中，化合物(II)與化合物(III)發生反應得到化合物(IV)，化合物(IV)在鈀/碳作用下，硝基氫化還原后，形成關鍵中間體化合物(I)，隨后化合物(I)發生一系列反應，最終得到達比加群酯(V)。該方法可用下面的反應式表示：

但是用該方法在制備化合物(I)時，存在不能放大的問題：當底物＞100g時，反應進行的異常緩慢，甚至會終止；必需過濾除去鈀/碳，并更換新鮮鈀/碳，才能使化合物(IV)徹底轉化；對于更大規模的反應，可能需要多次進行鈀/碳的更換。這樣不僅費時費力，耗費成本；而且由于時間的延長導致體系變雜，使得化合物(I)的提純變得困難。

專利WO2009153214介紹了一種解決上述問題的方法，在反應體系中添加0.135當量的三乙胺等叔胺可以有效的促進反應的進行。整個過程無需更換新鮮鈀/碳，但是反應必需加熱至一定溫度下進行，這不僅給氫化反應帶來一定的安全隱患，而且溫度的升高會導致較多雜質的出現。

此外，專利WO2012004397介紹了一種類似的方法，當在體系中添加5％的無機堿，如碳酸鉀、磷酸鉀等時，在一定溫度下進行反應，氫化效果可以與添加三乙胺的相當。但是所使用的化合物(IV)必需事先經過成鹽提純后，再解離后再進行氫化。而且該種方法只適合于小規模反應(原料投料不超過20g)，對于規模較大的反應情況，專利中未提及。

由于現有技術在制備化合物(I)存在的缺陷，使工業化生產的效率降低、成本大幅增加，也促使我們對該中間體的制備工藝進行了深入研究。

發明內容

本發明克服了上述現有技術的缺陷，提供了兩種制備3-[N-(2-吡啶基)-3-氨基-4-甲胺基苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(I)的方法。

第一種制備方法包括如下步驟：

(a)3-硝基-4-甲胺基苯甲酰氯(II)與3-[N-(2-吡啶基)]-丙酸乙酯(III)反應形成3-[N-(2-吡啶基)-3-硝基-4-甲胺基苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(IV)；

(b)化合物(IV)在金屬還原劑作用下反應形成3-[N-(2-吡啶基)-3-氨基-4-甲胺基苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(I)；

合成路線可用如下反應式所示：

本發明所述的制備化合物(I)的第一種方法中，從3-硝基-4-甲胺基苯甲酰氯(II)與3-[N-(2-吡啶基)]-丙酸乙酯(III)制備相應的3-[N-(2-吡啶基)-3-硝基-4-甲胺基苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(IV)的反應是在堿存在下進行的，所用的堿選自三乙胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀。

本發明所述的制備化合物(I)的第一種方法中，從3-硝基-4-甲胺基苯甲酰氯(II)與3-[N-(2-吡啶基)]-丙酸乙酯(III)制備相應的3-[N-(2-吡啶基)-3-硝基-4-甲胺基苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(IV)的反應是在溶劑中進行的，所用的溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯。

根據本發明的一個實施例，從3-硝基-4-甲胺基苯甲酰氯(II)與3-[N-(2-吡啶基)]-丙酸乙酯(III)制備相應的3-[N-(2-吡啶基)-3-硝基-4-甲胺基苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(IV)的反應操作過程大致如下：