[發明專利]一種丁卡因的制備方法

有效

• 申請號: 201210242596.7
• 申請日: 2012-07-13
• 公開（公告）號: CN102731333A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發明（設計）人: 于東海;劉戰偉;楊彥軍;孔江
• 申請（專利權）人: 濟南誠匯雙達化工有限公司
• 主分類號: C07C229/60
• 分類號: C07C229/60;C07C227/18
• 代理公司: 山東濟南齊魯科技專利事務所有限公司 37108
• 代理人: 宋永麗

技術領域

本發明涉及一種酯類麻醉藥的制備方法，確切地說是一種丁卡因的制備方法。

背景技術

丁卡因是一種局部麻醉藥，是國內外臨床應用的基本藥物之一。現有的丁卡因的制備方法一般以苯佐卡因為原料，經過水解，酯化，烷基化得到丁卡因，反應路線如下：

。

這種方法存在以下缺點：原料采用苯佐卡因與1-溴丁烷，價格較高，生產成本高，不利于推廣和應用；在烷基化時產生雙丁基產物，這類物質在精制過程中去除比較困難，導致產品純度不高，一次精制后的純度在94%-96%；為提高純度一般采用多次精制，而多次精制提高生產成本，總收率為45-55%，收率較低，費時費力且能源消耗較大。

另外通過丁基溴化物來進行丁基化制備丁卡因，反應路線如下：

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這種方法也會出現雙丁基化產物，精制次數多，生產成本較高；且烷基化收率為50-55%，收率較低。

發明內容

本發明的目的是提供一種丁卡因的制備方法，具有原料價格低、產物收率高、純度高等優點。

本發明為實現上述目的，通過以下技術方案實現：一種丁卡因的制備方法，包括以下步驟：?①將100-200ml無水甲醇加入攪拌反應瓶，將13.7-27.4g對氨基苯甲酸和8-17.3g正丁醛加入到無水甲醇中，升溫至50℃后保溫攪拌4-6h，再減壓濃縮掉甲醇，得到4-(正丁烯氨基)苯甲酸；?②將步驟①制得的4-(正丁烯氨基)苯甲酸和100-200ml水、6-12g氫氧化鈉加入高壓反應釜中，再加入1.0-3.6g鈀碳（10%），在1.5-2.0MPa氫氣壓力、90-100℃溫度下反應，物料停留4-6h，泄壓、抽濾，濾液用10%鹽酸調節PH=2，抽濾，所得固體在50℃溫度下烘干4-6h，得到4-（正丁基氨基）苯甲酸；?③將步驟②得到的4-（正丁基氨基）苯甲酸加入另一反應釜瓶中，加入100-200ml甲苯作為溶劑，再加入10-20gN,N-二甲基乙醇胺和5-10g濃硫酸，回流分水，至TLC檢測4-（正丁基氨基）苯甲酸反應完全；再提純、烘干，得到丁卡因產品。

所述的步驟③的提純、烘干的具體操作為：反應完全后，加入10%鹽酸調pH=1-2，分液取水層；水層中加入50-100ml沸點低于80℃的有機溶劑，加入20%氫氧化鈉調pH=12-13，分液取有機層，將沸點低于80℃的有機溶劑濃縮至干，所得固體進行烘干，得到丁卡因粗品；將丁卡因粗品溶于100-200ml?5%鹽酸中，再加入50-100ml沸點低于80℃的有機溶劑，加入20%氫氧化鈉調pH=12-13，分液取有機層，減壓濃縮有機層至干，所得固體進行烘干，得到丁卡因成品。

所述的沸點低于80℃的有機溶劑是二氯甲烷、石油醚或異丙醚。

本發明的優點在于：反應原料易得，價格便宜，有效降低生產成本，利于推廣應用，能夠實現規模化生產；使用正丁醛為烷基化試劑，完全避免雙丁基產物的生成，粗品純度提高，經過一次精制后純度大于為99%，減少精制次數，減少工藝的時長和能耗，有效降低生產成本，一次精制后的總收率為67-69%，收率較高；鈀碳（10%）作為催化劑，能夠反復循環使用，進一步降低生產成本；濃硫酸作為催化劑，催化效果好及價格便宜等優點。

具體實施方式

本發明所述的制備方法優選的具體實施方式之一,具體步驟如下：?①將100ml無水甲醇加入攪拌反應瓶，將13.7g對氨基苯甲酸和8g正丁醛加入到無水甲醇中，升溫至50℃后保溫攪拌4h，再減壓濃縮掉甲醇，得到4-(正丁烯氨基)苯甲酸；?②將步驟①制得的4-(正丁烯氨基)苯甲酸和100ml水、6g氫氧化鈉加入高壓反應釜中，再加入1.0g鈀碳（10%），在1.5MPa氫氣壓力、90℃溫度下反應，物料停留4h，泄壓、抽濾，濾液用10%鹽酸調節PH=2，抽濾，所得固體在50℃溫度下烘干4h，得到4-（正丁基氨基）苯甲酸；?③將步驟②得到的4-（正丁基氨基）苯甲酸加入另一反應瓶中，加入100ml甲苯作為溶劑，再加入10gN,N-二甲基乙醇胺和5g濃硫酸，回流分水，至TLC檢測4-（正丁基氨基）苯甲酸反應完全。加入10%鹽酸調pH=2，分液取水層；水層中加入50ml二氯甲烷，加入20%氫氧化鈉調pH=13，分液取有機層，將二氯甲烷濃縮至干，所得固體烘干，得到丁卡因粗品；將丁卡因粗品溶于100ml?5%鹽酸中，再加入50ml二氯甲烷，加入20%氫氧化鈉調pH=12，分液取有機層，減壓濃縮二氯甲烷至干，所得固體進行烘干，得到丁卡因成品18.3g。純度為99.5%，收率為69.0%。