[發明專利]一種常壓催化還原制備絲氨醇的方法

有效

• 申請號: 201210242231.4
• 申請日: 2012-07-13
• 公開（公告）號: CN102731324A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發明（設計）人: 呂恒佳;周宏勤;朱中華;蔣達元;劉蘇友;姚金偉;曾慶健
• 申請（專利權）人: 江西東邦藥業有限公司
• 主分類號: C07C215/10
• 分類號: C07C215/10;C07C213/00
• 代理公司: 長沙正奇專利事務所有限責任公司 43113
• 代理人: 盧宏

技術領域

本發明屬于化學藥中的診斷用藥的制備方法領域，涉及一種常壓催化還原制備絲氨醇的方法。

背景技術

絲氨醇（化學名稱：2-氨基-1,3-丙二醇）是一種診斷用藥中間體，是用來合成碘帕醇的主要原料，在X射線診斷學中，X射線造影劑是一種重要的診斷用藥，其中又以碘造影劑應用最廣、發展最快。其中碘帕醇商品名為典比樂(Iopamidol)，1981年首次在意大利上市，具有含碘量高、滲透壓低、耐受性好、性能穩定等優點，成為世界上最廣泛應用的非離子型X射線造影劑之一，目前已廣泛用在尿路、血管、心室、艟室、淋巴管道、胃腸造影劑和CT等造影檢查，國際上對此產品的需求存在非常大的市場潛力。?

當前國內外制備絲氨醇的主要方法有：比較早報道的是由Schmidt,E.等人（Chemische?Berichte;?vol.?52;?(1919);?p.?393,395）和Den?Otter等人（Recueil?des?Travaux?Chimiques?des?Pays-Bas;?vol.?57;?(1938);?p.?13,22）提出的方法，以硝基甲烷和多聚甲醛為起始原料合成2-硝基-1,3-丙二醇，再以氫氣-鈀炭（草酸），氫氣-釕炭等貴金屬還原得到絲氨醇，其合成路線如下式：

該方法用到的都是很貴重的金屬做催化劑，用氫氣作還原劑，反應壓力較高，成本太高，不適合工業化生產。

US4448999中所道了用2-硝基-1,3-丙二醇的單鈉鹽在氯化銨存在下，加氫氣-鈀炭還原硝基，而且用到很高的壓力（3~6MPa），其合成路線如下式：

上述的制備方法雖然比較簡單、收率也比較高，但用到催化劑量比較大，價格比較昂貴，還有一個不足就是加氫的壓力太高（3~6MPa），對設備要求高，而且不安全，也不適合工業化生產；CN1948272報道也是采用這條路線，只是改用水合肼做還原劑，可以不加氫氣，但是中間體2-硝基-1,3-丙二醇的單鈉鹽不易制備和提純，催化劑依舊是采用價格昂貴的鈀炭做催化劑，而且重復使用催化劑時活性下降。

CN101100439報道以丙二酸二乙酯為原料，經亞硝基化、金屬鈉一乙醇還原得到絲氨醇，其合成路線如下式：

上述的制備方法步驟雖然比較簡單，但用到金屬鈉的量太大，而且操作性不是很好，在實際生產中操作起來有一定的危險性，該反應的后處理不是很簡潔，容易影響產品質量。綜上所述，開發出一條成本低，操作性好，而且產品質量符合要求的工藝勢在必行。

發明內容

本發明的目的在于提供了一種成本低，操作性好，而且產品質量能夠達到國內外制備碘帕醇要求的絲氨醇制備方法。

為實現上述目的，本發明的技術方案是：

一種常壓催化還原制備絲氨醇的方法，其特征是，具體步驟為：

（a）按重量份計，將100份5-硝基-2,2-二甲基-1,3-二氧六烷，200份-1200份溶劑和52份-130份還原劑加入反應釜中，升溫到40℃~85℃催化還原反應3~8小時，得到中間產物；所述還原劑由加2份~10份的催化劑和50份-120份質量濃度為75%-85%的水合肼組成，?其中催化劑為雷尼鎳（Raney-Ni）或鈀炭(Pd/C)；

（b）催化還原完成后，濾除催化劑，然后在步驟（a）所述中間產物（II）中加入鹽酸水解（將丙酮保護基水解），即得到高純度的絲氨醇（III）。

其中催化反應的反應式如下：

步驟（a）所述溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃或乙酸乙酯。所述溶劑優選為甲醇。

步驟（a）所述催化劑優選為雷尼鎳。

所述水合肼的加入方式為滴加。

步驟（b）所述鹽酸的質量濃度為15%~36%，加入量以水解完全為準。

????本發明所用的催化劑可以重復使用，從成本和質量考慮最優為使用3~4次。

與現有技術相比，本發明的優勢在于：

1、本發明的制備方法巧妙的將兩個羥基先保護起來，然后在常壓下進行催化還原，該還原反應能很好進行，硝基還原為氨基徹底，避免了工業生產使用高壓氫化所帶來的設備要求高，生產過程中使用氫氣容易發生安全事故等風險。

2、催化劑便宜，并且可以重復使用3~4次，從而有效的降低了成本。

3、產品無其它副產物，符合國內外合成碘帕醇原料藥的要求。

具體實施方式

下面通過實施例進一步詳細描述本發明，但本發明不僅僅局限于以下實施例。