[發明專利]一種碘海醇雜質的制備方法

有效

• 申請號: 201210236562.7
• 申請日: 2012-07-09
• 公開（公告）號: CN102746184A
• 公開（公告）日: 2012-10-24
• 發明（設計）人: 周鴦飛;趙岳定;王均明;王林正;馬榮生;王金鳳;趙佳怡
• 申請（專利權）人: 浙江司太立制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C237/46
• 分類號: C07C237/46;C07C231/12;G01N30/02;G01N30/06
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，更具體地說涉及一種碘海醇制備過程中的雜質成分5-[N-（2,3-二羥基正丙基）乙酰氨基]-N-（2,3-二羥基正丙基）-N’-（1-羥甲基-2-羥基乙基）-2,4,6-三碘間苯二甲酰胺的制備方法。

背景技術

碘海醇（Iohexol），屬于第二代非離子型單體造影劑，商品名為“歐乃派克”（Omnipaque）,由挪威Nycomed公司于上世紀80年代初開發上市。1982年，歐乃派克首先在挪威、瑞典上市，1985年獲美國FDA批準在美國上市。隨著世界影像診斷儀器設備的迅速發展，以碘造影劑為主的X-CT造影劑獲得前所未有的發展，碘海醇憑借安全性大、對比度高、滲透壓低和人體毒性小等諸多優點，一舉成為國際市場上最暢銷的造影劑，并成為醫學界評估各種X線造影劑所依據的“金標準”。

然而，嚴重的不良反應仍時有發生，不良反應的產生除了與碘海醇本身的藥理活性有關外，與碘海醇中存在的雜質也有很大關系。所以規范地進行雜質的研究，并將其控制在一個安全、合理的限度范圍之內，將直接關系到碘海醇的質量及安全性。對于碘海醇雜質的合成意義重大，它可以用于碘海醇生產中雜質的定性及定量分析，從而可以提高碘海醇的質量標準，為人民群眾安全用藥提供重要的指導意義。

發明內容

本發明的目的在于針對雜質對碘海醇的質量及安全性的影響，通過對碘海醇雜質的合成，為碘海醇雜質的定性及定量分析提供對照品，從而提高碘海醇的質量標準，為碘海醇的安全用藥提供重要的指導意義。

本發明在碘海醇制備過程中，分離出一種雜質化合物，5-[N-（2,3-二羥基正丙基）乙酰氨基]-N-（2,3-二羥基正丙基）-N’-（1-羥甲基-2-羥基乙基）-2,4,6-三碘間苯二甲酰胺，并提供了一種制備該雜質的合成方法。本發明分離的式（1）化合物其結構式如下：

該化合物是碘海醇合成過程中交換反應的副產物，由于原輔料3-氨基-1，2-丙二醇制備時以環氧氯丙烷為原料，因開環位置的不同，有少量2-氨基-1，3-丙二醇生成，在碘海醇交換反應時引入雜質的交換物，再經后續反應最終生成相關雜質式（1）化合物。碘海醇的合成過程如下：

本發明經過分離得到了該化合物，并測定了其化學結構和相關圖譜。

為對該化合物進行進一步深入研究，本發明還對其合成方法進行了研究，為此本發明提供了一種式（1）化合物的合成方法。

本發明的合成方法，包括以下步驟：

第一步：式（2）化合物3-氨基-5-（2,3-二羥基正丙基氨甲酰基）-2,4,6-三碘苯甲酸，與醋酐反應，得到式（3）化合物3-乙酰氨基-5-（2,3-二乙酰氧基正丙基氨甲酰基）-2,4,6-三碘苯甲酸；

第二步：式（3）化合物與三光氣反應，得到式（4）化合物3-乙酰氨基-5-(2,3-二乙酰氧基正丙基氨甲酰基)-2,4,6-三碘苯甲酰氯；

第三步：式（4）化合物與2-氨基-1，3-丙二醇反應得到式（5）化合物5-乙酰氨基-N-（2，3-二乙酰氧基正丙基）-N’-（1-羥甲基-2-羥基乙基）-2，4，6-三碘間苯二甲酰胺；

第四步：式（5）化合物在甲醇溶液中醇解，得到式（6）化合物5-乙酰氨基-N-（2，3-二羥基正丙基）-N’-（1-羥甲基-2-羥基乙基）-2，4，6-三碘間苯二甲酰胺；

第五步：式（6）化合物與3-氯-1，2-丙二醇反應得到式（1）化合物5-[N-（2,3-二羥基正丙基）乙酰氨基]-N-（2,3-二羥基正丙基）-N’-（1-羥甲基-2-羥基乙基）-2,4,6-三碘間苯二甲酰胺（碘海醇雜質粗品）；

第六步：式（1）碘海醇雜質粗品經過提純得到式（1）碘海醇雜質純品。

本發明的合成路線為：

以上本發明的制備方法中，式（2）化合物3-氨基-5-（2,3-二羥基正丙基氨甲酰基）-2,4,6-三碘苯甲酸為已知化合物，并按現有出版物中已知的方法可容易地制得(US5698739，1997-12-16)。

優選的，本發明包括以下步驟：

第一步：酯化反應：式（2）化合物3-氨基-5-（2,3-二羥基正丙基氨甲酰基）-2,4,6-三碘苯甲酸與醋酐反應，升溫至65℃，保溫攪拌24h，TLC監控至原料反應完畢。過濾出固體，水洗至pH中性，烘干得式（3）化合物3-乙酰氨基-5-（2,3-二乙酰氧基正丙基氨甲酰基）-2,4,6-三碘苯甲酸；