[發(fā)明專利]一種碘海醇雜質(zhì)的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210236562.7
• 申請日: 2012-07-09
• 公開（公告）號: CN102746184A
• 公開（公告）日: 2012-10-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 周鴦飛;趙岳定;王均明;王林正;馬榮生;王金鳳;趙佳怡
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江司太立制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C237/46
• 分類號: C07C237/46;C07C231/12;G01N30/02;G01N30/06
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所 11130
• 代理人: 王為

1.一種式（1）所示的化合物的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟：

第一步：采用式（2）化合物3-氨基-5-（2,3-二羥基正丙基氨甲酰基）-2,4,6-三碘苯甲酸，與醋酐反應(yīng)，得到式（3）化合物3-乙酰氨基-5-（2,3-二乙酰氧基正丙基氨甲酰基）-2,4,6-三碘苯甲酸；

第二步：式（3）化合物與三光氣反應(yīng)，得到式（4）化合物3-乙酰氨基-5-(2,3-二乙酰氧基正丙基氨甲酰基)-2,4,6-三碘苯甲酰氯；

第三步：式（4）化合物與2-氨基-1，3-丙二醇反應(yīng)得到式（5）化合物5-乙酰氨基-N-（2，3-二乙酰氧基正丙基）-N’-（1-羥甲基-2-羥基乙基）-2，4，6-三碘間苯二甲酰胺；

第四步：式（5）化合物在甲醇溶液中醇解，得到式（6）化合物5-乙酰氨基-N-（2，3-二羥基正丙基）-N’-（1-羥甲基-2-羥基乙基）-2，4，6-三碘間苯二甲酰胺；

第五步：式（6）化合物與3-氯-1，2-丙二醇反應(yīng)得到式（1）化合物粗品；

第六步：式（1）化合物粗品經(jīng)過提純得到式（1）化合物。

2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟：

第一步：酰化反應(yīng)：式（2）化合物3-氨基-5-（2,3-二羥基正丙基氨甲酰基）-2,4,6-三碘苯甲酸與醋酐反應(yīng)，升溫至65℃，保溫攪拌24h，TLC監(jiān)控至原料反應(yīng)完畢，過濾出固體，水洗至pH中性，烘干得式（3）化合物3-乙酰氨基-5-（2,3-二乙酰氧基正丙基氨甲酰基）-2,4,6-三碘苯甲酸；

第二步：酰氯化反應(yīng)：式（3）化合物3-乙酰氨基-5-（2,3-二乙酰氧基正丙基氨甲酰基）-2,4,6-三碘苯甲酸與三光氣反應(yīng)，吡啶為催化劑，升溫至70℃，溶清后繼續(xù)保溫3h，TLC檢測反應(yīng)完全，減壓蒸干得式（4）淺黃色固體化合物3-乙酰氨基-5-(2,3-二乙酰氧基正丙基氨甲酰基)-2,4,6-三碘苯甲酰氯；

第三步：氨解反應(yīng)：式（4）化合物3-乙酰氨基-5-(2,3-二乙酰氧基正丙基氨甲酰基)-2,4,6-三碘苯甲酰氯于氯仿中與2-氨基-1，3-丙二醇反應(yīng),常溫攪拌24h，TLC檢測反應(yīng)畢，加水?dāng)嚢柚琳承晕锶芮澹畬訙p壓濃縮蒸干，得式（5）黃色粘狀化合物5-乙酰氨基-N-（2，3-二乙酰氧基正丙基）-N’-（1-羥甲基-2-羥基乙基）-2，4，6-三碘間苯二甲酰胺；

第四步：醇解反應(yīng)：式（5）黃色粘性化合物5-乙酰氨基-N-（2，3-二乙酰氧基正丙基）-N’-（1-羥甲基-2-羥基乙基）-2，4，6-三碘間苯二甲酰胺，于30%的甲醇鈉甲醇溶液中室溫醇解，調(diào)節(jié)pH9-10，常溫攪拌反應(yīng)24h反應(yīng)畢，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至中性，減壓蒸干后，加水溶解，經(jīng)大孔吸附樹脂分離，甲醇和水梯度洗脫后得式（6）白色固體化合物5-乙酰氨基-N-（2，3-二羥基正丙基）-N’-（1-羥甲基-2-羥基乙基）-2，4，6-三碘間苯二甲酰胺；

第五步：烷基化反應(yīng)：式（6）白色固體化合物5-乙酰氨基-N-（2，3-二羥基正丙基）-N’-（1-羥甲基-2-羥基乙基）-2，4，6-三碘間苯二甲酰胺，于乙二醇單甲醚中，加入30%甲醇鈉的甲醇溶液，攪拌升溫至70℃，冷卻至20℃加入3-氯-1，2-丙二醇，反應(yīng)60-80h至原料反應(yīng)畢，用精制鹽酸調(diào)節(jié)pH至6，減壓濃縮至干后加水溶清，倒入裝有400ml的大孔吸附樹脂的玻璃柱中，靜置吸附1小時，不同濃度的甲醇水溶液梯度洗脫，HPLC跟蹤檢測，收集含量大于95%的餾份，減壓蒸餾，得目標產(chǎn)物式（1）粗品；

第六步：提純：將上述粗品經(jīng)活性炭脫色、弱陰陽離子樹脂分別脫鹽、微孔過濾，得到目標產(chǎn)物式（1）白色固體化合物5-[N-（2,3-二羥基正丙基）乙酰氨基]-N-（2,3-二羥基正丙基）-N’-（1-羥甲基-2-羥基乙基）-2,4,6-三碘間苯二甲酰胺。

3.一種式（1）所示的化合物

4.權(quán)利要求3所示的式（1）化合物的應(yīng)用，其特征在于，在碘海醇的檢測過程中用作雜質(zhì)對照品。

5.一種HPLC法測定碘海醇樣品中碘海醇及其雜質(zhì)式（1）化合物的方法，其特征在于，包括以下幾個步驟：

步驟1，對照溶液的配制：

式（1）化合物和碘海醇的純品作為對照品，分別稱取，分別用水溶解成1ml含0.1～1.5mg的溶液；

步驟2，供試品溶液的配制：

取碘海醇樣品適量，用水溶解，配制成每1ml含碘海醇0.1～1.5mg的樣品溶液；

步驟3，含量測定：取以上對照溶液和供試品溶液5μL注入液相色譜儀，得到色譜圖，以峰面積為含量，計算式（1）化合物和碘海醇的含量；

其中的色譜條件如下：以兩根相同的氨基柱（250mm×4.6mm，5μm）串聯(lián)作為色譜柱，流動相為乙腈—水=90:10，流動相流速為1.0ml/min，檢測波長為254nm,柱溫為20℃。