[發明專利]一種左氧氟沙星雜質的制備方法

無效

• 申請號: 201210235493.8
• 申請日: 2012-07-09
• 公開（公告）號: CN102775424A
• 公開（公告）日: 2012-11-14
• 發明（設計）人: 李奇彪;石永根;陳為飛;應澄澄;陳媛媛
• 申請（專利權）人: 浙江司太立制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D498/06
• 分類號: C07D498/06;G01N30/02
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，更具體地說涉及一種左氧氟沙星制備過程中的雜質(S)-(-)-10-氟-2,3-二氫-3-甲基-9-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-[1,4]苯并惡嗪-6-羧酸的制備方法。?

背景技術

左氧氟沙星(levofloxacin)是第三代氟喹諾酮類抗菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌作用強和毒副作用少等特點。左氧氟沙星于1993年由日本第一制藥株式會社研發上市，該產品現已經在我國和歐美等許多國家上市。然而，嚴重的不良反應仍時有發生，不良反應的產生除了與左氧氟沙星本身的藥理活性有關外，與左氧氟沙星中存在的雜質也有很大關系。所以規范地進行雜質的研究，并將其控制在一個安全、合理的限度范圍之內，將直接關系到左氧氟沙星的質量及安全性。?

目前國內外較多文獻報道了氧氟沙星的已知雜質，而關于左氧氟沙星已知雜質的研究報道較少，但通過氧氟沙星的的已知雜質以及合成路線可以推斷，左氧氟沙星很可能含有同氧氟沙星結構式相同而立體構型不同的工藝雜質，這對左氧氟沙星的雜質研究具有較高的參考價值。英國藥典以及歐洲藥典共同收載了氧氟沙星的6個已知雜質，其中雜質D，結構如下所示：?

雜質D為氟取代位置不同的一個反應副產物，該雜質是在合成氧氟沙星的最后一步反應產生的，也就是由羧酸物與N-甲基哌嗪縮合的過程中，由于氟取代位置的不同而產生的副產物。左氧氟沙星的合成最后一步與氧氟沙星類似，由此推斷左氧氟沙星合成過程中同樣有該類雜質生成。但目前國內外并沒有報道左氧氟沙星同樣含有氧氟沙星雜質D的左旋體及其制備方法。因此，通過制備該雜質，不僅可以為產品的質量控制提供依據，而且可以用于左氧氟沙星生產中雜質的定性及定量分析，從而提高左氧氟沙星產品的質量。?

發明內容

本發明的目的在于提供了一種工藝簡單、產品純度高的通過左氧氟沙星粗品進行分離純化制備式（1）化合物(S)-(-)-10-氟-2,3-二氫-3-甲基-9-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-[1,4]苯并惡嗪-6-羧酸的方法。本發明制備得到的10-氟左氧氟沙星可為左氧氟沙星雜質的定性及定量分析提供對照品，從而提高左氧氟沙星的質量標準，為左氧氟沙星的安全用藥提供重要的指導意義。?

本發明所說的10-氟左氧氟沙星的結構如下式（1）所示：?

式（1）化合物是在左氧氟沙星合成過程中的最后一步反應產生的，所述左氧氟沙星合成反應屬于現有技術，如按照專利（EP:0206283，1993-01-27）方法制備，其中最后一步反應的反應式如下：?

式（1）化合物是由羧酸物與N-甲基哌嗪縮合的過程中，由于氟取代位置的不同而產生的副產物。通過化學合成的方法制備該物質比較困難，而且成本比較大。而且該物質與左氧氟沙星為同分異構體，結構比較類似，理化性質也比較相似，利用常規的方法很難將其分離。?

為了解決上述問題，本發明提供了一種工藝簡單、產品純度高的通過左氧氟沙星粗品制備10-氟左氧氟沙星的方法。?

本發明是通過以下措施實現的：?

將左氧氟沙星粗品，加入6倍95%乙醇適量充分攪拌回流處理，熱濾；濾渣如此重復5次，得到的濾渣再用二氯甲烷重結晶，得到10-氟左氧氟沙星式（1）化合物。?

用于本發明的起始原料左氧氟沙星粗品可通過市場購買獲得，還可以按照文獻（EP:0206283，1993-01-27）報道的方法制備。所述左氧氟沙星粗品可以是左氧氟沙星含量低于98.5%的經過了上述最后一步反應所得到的市售產品，也可以是制備左氧氟沙星過程中經過了上述最后一步反應得到的含有左氧氟沙星粗品的母液。?

本發明還提供10-氟左氧氟沙星式（1）化合物在測定左氧氟沙星樣品內10-氟左氧氟沙星雜質中作為對照品化合物的應用。?

用于分析左氧氟沙星原料中10-氟左氧氟沙星式（1）化合物的HPLC法是使用280nm的檢測器和4.0mm×15cm(3.0μm)的C18柱。流動相是由溶液A：緩沖溶液與乙腈的混合溶液（84：16）和溶液B：緩沖溶液,乙腈,甲醇的混合溶液（50：30：20）組成。有關10-氟左氧氟沙星在測定左氧氟沙星樣品中雜質的應用，在實施例2中詳細描述。?

附圖說明

圖1是10-氟左氧氟沙星式（1）化合物的HPLC圖。?

圖2是左氧氟沙星的HPLC圖。?

具體實施方式