[發明專利]一種醋酸烏利司他的結晶體及其制備方法

有效

• 申請號: 201210233466.7
• 申請日: 2012-07-07
• 公開（公告）號: CN102887931A
• 公開（公告）日: 2013-01-23
• 發明（設計）人: 李建兵;馮艾平;張興亮
• 申請（專利權）人: 山東誠創醫藥技術開發有限公司
• 主分類號: C07J41/00
• 分類號: C07J41/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

?本發明涉及一種藥品，尤其涉及一種藥品的新型結晶體，更具體是涉及一種新型計劃生育藥—醋酸烏利司他的新型結晶體。本發明還涉及這種藥品的新型結晶體的制備方法。

背景技術

?醋酸烏利司他化學名稱：17α-乙酰氧基-11β-[4-N,N-二甲氨基苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，結構式為?????：???

醋酸烏利司他最初由美國的RES?TRIANGLE?INST?研發，后來授權于法國的?HRA??Pharma公司研發，HRA??Pharma公司的本品于2009年3月日在歐洲上市，英文名稱ulipristal?acetate，又名CDB-2914，是一種選擇性孕激素受體調節劑。歐洲藥局已經批準該品種用于無保護性交或避孕失敗后的120小時內的緊急避孕。2010年在美國上市，我國尚未上市。醋酸烏利司他另一個適應癥子宮肌瘤已于2012年3月在歐盟批準上市。醋酸烏利司他在臨床上被認為具有一定潛力，應用廣泛，包括緊急和日常的避孕，子宮內膜異位，子宮纖維瘤，功能障礙性子宮出血和癌癥。

在專利US5929262中公開了另一種合成醋酸烏利司他的方法。此專利中所獲得的最終產物熔點為183-185℃，為黃色晶體（晶型A）。

在專利CN1753905中公開醋酸烏利司他異丙醇溶劑化晶型（晶型B）及其制備方法。此晶型在DSC顯示在156℃有特征吸收峰。還公開了US5929262中所述晶型在DSC顯示189℃有特征吸收峰。

在專利CN10232141中公開了醋酸烏利司他無定形物及其制備方法。

在專利CN102344478中公開了醋酸烏利司他所述晶型C，采用的是反溶劑重結晶法制備晶型。

上述發明中所制備的晶型的純度均不理想。

發明內容

本發明要解決的技術問題在于，針對現有技術的上述缺陷，提供一種純度高，穩定性強的醋酸烏利司他結晶體（晶型D）。

經過工藝研究和實驗優化，本發明發現了一種更簡單經濟實用醋酸烏利司他結晶體的制備方法。本發明是通過如下技術方案實現的：

一種醋酸烏利司他結晶體，其特征在于：所述結晶體具有如下所示的結構式，其粉末X-射線衍射圖中，在晶面距離d=19.70±0.05，?14.72±0.05，9.86±0.05，?7.77±0.05，7.16±0.05，6.45±0.05，5.96±0.05，5.43±0.05，5.21±0.05，4.86±0.05、4.31±0.05處顯示出明顯的主峰。

所述結晶體的熱分析譜圖在165℃、293℃處有吸熱，在280℃失重明顯。

一種醋酸烏利司他結晶體的制備方法，包括如下步驟：

1）將醋酸烏利司他粗品加入到有機溶劑中；

2）加熱回流；

3）熱濾；

4）降溫，析晶；

5）過濾，溶媒熱洗；

6）真空干燥

所述的有機溶劑為乙酸乙酯、丙酮、乙醇及其一定比例的混合溶媒。

所述的醋酸烏利司他與可溶性有機溶劑的質量體積比為1：1～50。

所述的加熱回流時間為0.5～10小時。

所述的熱濾溫度為：40～70℃

所述的析晶溫度為：-20～0℃

所述的溶媒為異丙醚、水、石油醚及其一定比例的混合溶媒。

所述的醋酸烏利司他與不溶性溶劑的質量體積比為：1～50.?

所述的不溶性溶劑洗滌溫度為：30~50℃。

本發明提供的醋酸烏利司他結晶體，具有熱穩定性強，可壓穩定性好，溶解性良好。此外，本發明提供的制備方法，可以可到高純度醋酸烏利司他結晶物（純度可達99.75%以上），且操作簡單，可工業化大生產等優點。

附圖說明

??圖1是本發明所述的醋酸烏利司的結晶物粉末XRPD圖譜。

??圖2是本發明所述的醋酸烏利司他的結晶體DSC圖譜。

??圖3是本發明所述的醋酸烏利司他的結晶體IR圖譜。??

具體實施方式

實施例1

向反應瓶中加入醋酸烏利司他粗品25g，乙酸乙酯50ml，加熱回流30分鐘，在60℃下進行熱濾，降溫至-20℃析晶，過濾，得白色固體。取上述白色固體，加入50ml水，攪拌，加熱至30℃，攪拌30分鐘，趁熱過濾，真空條件干燥，得醋酸烏利司他20.2g，收率80.8%，HLPC純度為99.75%。

實施例2